73. Sindromul mielodisplazic
- epidemiologie
- istorie naturală
- clasificare TNM si histopatologica,
- simptomatologie,
- diagnostic
- evoluţie
- indicaţie terapeutică
- principalele asocieri de chimioterapie
Sindroamele mielodisplazice (SMD) sunt afecţiuni clonale ale celulelor stem (suşe) hematopoietice, caracterizate prin hematopoieză ineficace (citopenii variabile în sângele periferic, în contrast cu măduva hematopoietică normo-/hipocelulară), care asociază risc crescut de transformare în leucemii acute. Asocierea „creşterii” şi „morţii” celulare anormale fac din SMD una dintre bolile hematologice cel mai dificil de tratat [1].
EPIDEMIOLOGIE
Acest tip de patologie survine, de obicei, la persoanele vârstnice (vârstă medie 60-75 de ani); doar 8-10% dintre adulţii cu SMD au vârste <50 ani. Apariţia SMD la copii nu este excepţională, multe cazuri fiind familiale, şi majoritatea asociind o monosomie 7.
În ultimii 20 ani s-a înregistrat o creştere a incidenţei bolii, evaluată actual la 3-15 cazuri/100.000 locuitori/an la persoanele între 50-70 ani, şi 15-50 cazuri/100.000 locuitori/an la persoanele peste 70 ani [2].
ETIOLOGIE
În marea majoritate a cazurilor, etiologia rămâne necunoscută (SMD „de novo”), dar la 20% dintre pacienţi boala apare ca urmare a expunerii la toxice medicamentoase sau industriale, sau în contextul unor anomalii constituţionale la copii (SMD „secundare”):
• Tratamentul antineoplazic
Aproximativ 80% dintre cazurile de leucemie acută mieloblastică (LAM) care survin după tratamentul citostatic al diferitelor neoplazii sunt precedate de o fază de SMD. Cel mai adesea, sunt implicaţi agenţii alkilanţi, mai ales în administrare continuă pe durate mari. SMD apar la 3-7 ani de la expunere şi asociază, în 50% din cazuri, pierderea unui cromosom 7 [3,4,5,17]. SMD au fost raportate la 3-5% dintre pacienţi care au suferit un transplant de celule stem medulare autologe, cel mai frecvent (20%) la cei cu LMNH, datorită tratamentului de condiţionare (iradiere corporală totală şi agenţi alkilanţi) [6,7].
• Agenţi chimici din mediu sau profesionali
Expunerea la benzen şi derivaţi a fost corelată în mod evident cu apariţia de SMD şi leucemii acute precedate de SMD. Date mai puţin concludente sunt disponibile pentru expunerea la insecticide, pesticide sau fumat [8,9].
• Boli constituţionale la copil
La copiii cu SMD a fost semnalată, în antecedente, o incidenţă crescută a unor boli constituţionale (anemie Fanconi, sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază frecvent monosomia 7.
Patogenie
Mielodisplazia, în esenţa sa, reprezintă rezultatul unei transformări patologice a unei celulei stem mieloide normale. Faptul că SMD se transformă foarte rar în leucemie acută limfoblastică (LAL) sugerează că celula implicată în procesul de transformare displazică este
o celulă stem angajată deja spre linia mieloidă. Trecerea de la aceasta la celula displazică are loc în urma unor evenimente succesive care conferă celulei rezultante o capacitate proliferativă crescută. Rezultatul final al transformării este o hematopoieză clonală (fapt demonstrat iniţial prin studierea izo-enzimelor G6PD în celulele hematopoietice) ineficientă, procesul fiind reglat de mutaţii genice [18,20,21].
Studiile medulare la pacienţii cu SMD au remarcat un turnover celular medular crescut. Creşterea dramatică a ratei diviziunii celulare medulare contrastează în mod evident cu citopeniile periferice, ceea ce a sugerat existenţa unei apoptoze crescute; aceasta a fost documentată în celulele CD34+ medulare [19].
Alterarea funcţiei celulare este un alt element definitoriu al mielodisplaziei. Precursorii eritrocitari au un răspuns scăzut la eritropoietină, ceea ce contribuie la anemie.
În plus, celulele terminale diferenţiate din SMD au alterări funcţionale. Granulocitele mature au activitate mieloperoxidazică scazută, iar trombocitele au funcţia de agregare afectată [1].
Studiile de citogenetică au evidenţiat anomalii cromozomiale structurale şi numerice al căror studiu ar putea lămuri mecanismul patogenic.
Citogenetică
Analizele au evidenţiat prezenţa de anomalii citogenetice clonale la aproximativ 50% dintre pacienţii cu SMD de novo, şi la 80% din cei cu SMD secundare [11,12,13].
Incidenţa anomaliilor cromosomiale este crescută în formele agresive, cu risc evolutiv crescut (AREB, AREB-t) faţă de AR, ARS. Anomaliile cu prognostic bun (del(5q)) predomină în RA, iar cele cu prognostic rezervat (monosomia 7) în cazurile de AREB, AREB-t.
În formele secundare chimioterapiei predomină monosomia 7, translocaţiile, anomaliile complexe.
TABEL 1. Anomaliile de cariotip în SMD
Anomalii Incidenţă aproximativă (%)
SMD de novo SMD secundare
Deleţii parţiale
Del 5q 20 20
Del 20q 3-4 <1
Del 7q 1-2 10
Del 11q 2-3 <1
Del 12p 1-2 3-4
Pierderi cromosomiale
Monosomie 7 10-15 50
Pierderea crs Y 3-4 10
Monosomie 17 3 5-7
Câştiguri cromosomiale
Trisomie 8 10-15 10
Trisomie 11 3 1
Trisomie 21 2 1
Translocaţii
t(3;3)(q21;q26) 1-2 3
t(1;7)(p11;p11) <1 4-5
t(5;17)(q11;p11) 1-2 4-5
t(7;17)(q11;p11) 1-2 2
Anomalii cromosomiale complexe (>3) 15-20 50
Analiza cariotipului poate grupa pacienţii cu SMD în pacienţi cu:
• cariotip normal (nu exclude diagnosticul de SMD!) – prezent la aproape 1/2 din cazuri, aparent datorită incapacităţii clonei neoplazice de a se divide în cultură.
• anomalii cromosomiale echilibrate – duc la generarea de oncogene de fuziune; translocaţiile sunt mai frecvente în formele secundare (ex. translocaţii implicând PDGFR-β au fost identificate în 5-10% din cazurile de leucemie mielo-monocitară cronică [LMMC]) [14].
• anomalii cromozomiale dezechilibrate (pierderi sau câştigare de material genetic) – plusurile de material genetic mai frecvent semnalate sunt trisomia 8, 11 şi 21, dar anomaliile predominant descoperite în SMD sunt deleţii neîntâmplătoare (sugerând un mecanism patogenic bazat pe pierderea unor gene supresoare de tumori sau haploinsuficienţa genelor necesare mielopoiezei normale): pierderea crs 7 şi Y, deleţii parţiale ale crs 5q, 20q, 11q, 7q16; la nivel molecular, aceastea se traduc în:
− afectarea unor gene codante pentru GM-CSF, M-CSF, IL-3, PDGF – del(5q)
− implicarea genei codante pentru eritropoietină – del(7q)
− implicarea genei codante pentru G-CSF – del(17q)
• cariotip complex (prezenţa a >3 anomalii cromozomiale) – asociat cu cel mai nefavorabil prognostic printre subtipurile de SMD şi LAM; cazurile de SMD cu cariotip complex au „şansă” mai mare de a evolua către LAM [16].
Anomaliile citogenetice constituie atât un factor de prognostic independent, cât şi un factor predictiv pentru răspunsul terapeutic [1,10].
Imunologie
La pacienţii cu SMD au fost puse în evidenţă anomalii imunologice care afectează toate elementele participante la realizarea răspunsului imunitar:
• Limfocitele B (LyB)– hipergammaglobulinemie policlonală (mai ales în LMMC), sau hipogammaglobulinemie; a fost semnalată prezenţa de globuline monoclonale (unele cu activitate de autoanticorp anti-eritrocit sau anti-citoplasmă neutrofil), şi pot fi prezente anomalii funcţionale ale LyB.
• Limfocitele T (LyT) pot fi scăzute cantitativ cu reducerea predominantă a CD4+, asociind şi anomalii funcţionale.
• Celulele natural killer (NK) sunt reduse numeric şi imature funcţional
• Monocitele, ca şi celelalte linii celulare sangvine, îşi au originea în clona patologică, ceea ce le poate afecta numărul, dar mai ales funcţia de prezentare a antigenului şi de secreţie citokinică [22,23].
Aceste anomalii se traduc în plan clinic prin:
• Creştere a susceptibilităţii la infecţii – septicemii cu germeni Gram-negativi, bronhopneumopatii bacteriene; infecţiile fungice şi virale sunt rare.
• Asociere de patologii autoimune – manifestări vasculitice cutanate, sarcoidoză, granulomatoză Wegener, periarterită nodoasă, sindrom Behçet, sindrom Sweet, eritem nodos, sindrom Sjögren, lupus eritematos sistemic, spondilită anchilozantă, fasciită cu eozinofile.
• Creştere a complicaţiilor autoimune – trombopenie cu anticorpi antitrombocitari (20%), care poate răspunde la tratamentul PTI (steroizi, danazol, imunglobuline I.V.)
• Asociere frecventă cu neoplazii (mai ales limfoide şi secretante de imunoglobuline)
DIAGNOSTIC
Diagnosticul de SMD poate fi pus doar după o examinare amănunţită a frotiului din sângele periferic, a mielogramei şi, eventual, a biopsiei osoase, şi se stabileşte pe o combinaţie de trăsături displazice, şi nu doar pe una solitară. De obicei, diagnosticul este de excludere, impunând infirmarea carenţei în vitamina B12 sau folaţi, expunerii la metale grele, tratamentelor citostatice recente, unui proces inflamator în evoluţie (inclusiv infecţie HIV), sau a unei hepatopatii cronice [1,24-26].
Examen clinic
SMD nu prezintă simptome/semne clinice specifice (datorate în special citopeniilor).
Aproximativ 50% dintre pacienţi sunt asimptomatici la diagnostic, atenţia fiind atrasă de hemograma realizată de rutină sau pentru o altă suferinţă, sau de manifestări de tip general ca inapetenţă şi scădere în greutate. Hematopoieza ineficace progresivă duce la citopenii periferice în asocieri şi severităţi variabile, care pot deveni simptomatice:
• sindrom anemic progresiv (astenie, fatigabilitate, dispnee de efort) ce poate duce la confuzia cu o afecţiune pulmonară sau cardiacă, în special la vârstnici
• infecţii recurente, cu diferite localizări (30% din cazuri), în contextul neutropeniei şi afectării funcţiei neutrofilelor
• sindrom hemoragipar (peteşii, purpură, echimoze, sângerări gingivale, hematoame la traumatisme minore), sau (rar) hemoragii severe digestive, urinare, retiniene, în SNC
• splenomegalie grad I (10-20% din cazuri, mai frecventă în LMMC), hepatomegalie (5-25% dintre pacienţi), adenopatii (5-15% din cazuri)
• afecţiuni dermatologice – dermatoza neutrofilică acută (sindrom Sweet), pioderma gangrenosum
Investigaţii paraclinice
► Hemograma
− anemie (80% dintre pacienţi) normo-/macrocitară, sau microcitară la cei cu anemie sideroblastică; pe frotiu pot fi evidenţiate anomalii morfologice şi precursori nucleaţi. Diagnosticul de SMD este puţin probabil în absenţa anemiei.
− număr de leucocite normal sau leucopenie (25-30% din cazuri, dar procentajul variază cu subtipul de SMD – 80% din pacienţii cu AREB-t). Când monocitele depăşesc 1.000/mm3, este vorba de subtipul LMMC; o parte dintre aceşti pacienţi se pot prezenta cu leucocitoză ≤100.000/mm3. Granulocitele pot prezenta anomalii morfologice cu hipogranulaţie şi/sau hiposegmentare (fenomen pseudo-Pelger-Hüet) şi anomalii citochimice (scăderea mieloperoxidazei, creşterea α-naftil esterazei). Pe frotiu pot fi puse în evidenţă mielocite şi blaşti. Mulţi pacienţi prezintă limfopenie (subpopulaţia CD4+ scăzută, subpopulaţia CD8+ normală / uşor crescută). Celulele NK pot fi scăzute, cu activitate deficitară.
− trombocitopenie (40% dintre cei cu anemie sideroblastică, 65% dintre ceilalţi, <25% din cazuri în LMMC). Se pot asocia anomalii morfologice şi funcţionale.
− pancitopenie (35% din cazuri)
► Examenul morfologic
Diagnosticul de SMD implică prezenţa unei displazii evidenţiabile la examenul în microscopia optică pe toate cele trei linii celulare medulare, dată fiind expansiunea monoclonală a unei celule stem multipotente, care duce la o afectare a procesului de diferenţiere şi maturare având drept consecinţă citopenia periferică.
TABEL 2. Caracterele displazice în SMD
De obicei, măduva este normo-/hiperplazică, cu excepţia unei variante cu hipoplazie medulară. Anomaliile calitative sunt acelea care predomină, şi nu cele cantitative.
Mielodisplazia
Măduva osoasă
Sângele periferic
Diseritropoieza
Multinuclearitate
Fragmente nucleare
Aspecte megaloblastoide
Anomalii citoplasmatice
Sideroblaşti inelari
Hipercelularitate
Anizocitoză
Poikilocitoză
Macrocitoză
Elemente nucleate
Disgranulopoieza
Anomalii nucleare
- hipolobulare
- bastoane nucleare
- nuclei „în inel”
Hipogranulaţie
Anomalii nucleare (aceleaşi)
Hipogranulaţie
Dismegacariopoieza
Micromegacariocite
Forme gigante mononucleare
Nuclei multipli mici
Număr scăzut
Trombocite mari, hipo-/ hipergranulare
Pentru diagnosticul SMD şi definirea subtipului, este foarte important să se determine procentul de blaşti din sângele periferic şi măduva osoasă, care reprezintă un factor important de prognostic în ceea ce priveşte supravieţuirea şi riscul de evoluţie spre o leucemie acută. În funcţie de acest procentaj (<5%, 5-20%, 20-30%), prognosticul poate fi stratificat pe trei nivele.
Din punct de vedere morfologic, au fost descrise trei tipuri de blaşti.
− Tipul I – celule asemănătoare cu promielocitele, dar au un nucleu cu cromatina foarte laxă, cu 1, mai frecvent 2-3 nucleoli, şi o citoplasmă uşor bazofilă, fără zona Golgi; granulaţiile azurofile, ca şi corpii Auer, sunt întotdeauna absente.
− Tipul II – câteva granulaţii azurofile, şi raport nucleo-citoplasmatic mai mic.
− Tipul III – peste 20 de granulaţii azurofile.
Procentajul de blaşti utilizat în clasificarea FAB include doar tipurile I şi II. Celulele blastice au, în majoritatea cazurilor, mofologie şi imunofenotip mieloblastic (CD13+, CD14+, CD33+, peroxidază+); au fost semnalate cazuri cu celule blastice limfoide (TdT+, CD19+, CD10+) sau bifenotipice. Blaştii exprimă markerul de celulă stem (CD34+) mai frecvent decât cei din LAM, şi în 50% din cazuri exprimă glicoproteina-P codată de gena multirezistenţei la citostatice (multidrug resistance gene, MDR) ceea ce explică, în parte, rezistenţa mai mare la chimioterapie faţă de LAM de novo.
Tipul de blaşti prezenţi constituie un factor de prognostic suplimentar. Pacienţii cu blaşti de tipul III au un prognostic mai rezervat.
• Biopsia osoasă
Rolul biopsiei osoase este apreciat diferit, fiind important totuşi în evaluarea:
− celularităţii medulare
− modificării arhitectonicii medulare – aspect sugestiv: localizare anormală a precursorilor imaturi (abnormal localization of immature precursors, ALIP)
− fibrozei medulare
− prezenţei de infiltraţii focale cu celule blastice
Biopsia osoasă poate fi utilă mai ales în diagnosticarea formelor hipocelulare (10-15% din cazurile de novo, mai frecvente printre cele post-terapeutice) sau cu mielofibroză, la care sărăcia celulară la nivelul mielogramei, respectiv puncţia „albă” pot pune probleme în recunoaşterea semnelor de dispoieză.
► Analiza citogenetică
Identificarea unei anomalii citogenetice confirmă prezenţa unei boli clonale, ajutând la diferenţierea SMD de displaziile secundare, reactive, şi având valoare prognostică. Analiza citogenetică se va realiza la toţi pacienţii la care este indicat examenul medular.
DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
În general, diagnosticul SMD tipice se realizează relativ uşor pe baza anamnezei, şi mai ales aspectului citologic al sângelui periferic şi măduvei.
Se poate impune realizarea diagnosticului diferenţial cu:
• anemia aplastică sau alte cazuri de hematopoieză prin hipoplazie medulară, mai ales în formele de SMD hipoplazice (dozări de vitamina B12 şi acid folic)
• modificările medulare similare celor din SMD, induse iatrogen (cloramfenicol, tuberculostatice, penicilamină), prin consum de alcool, intoxicaţii cu plumb/benzen
• modificările medulare din neoplazii, insuficienţă hepatică sau renală, colagenoze
• modificările medulare la pacienţii infectaţi cu HIV
Pentru cazurile de LMMC, se impune diferenţierea de sindroamele mieloproliferative (LMC, osteomielofibroza).
CLASIFICARE
Clasificarea FAB
Asociaţia de citologi franco-americano-britanică (FAB) a realizat (1982) o clasificare a SMD cu semnificaţie clinico-evolutivă, prognostică, şi terapeutică. Pentru definirea celor 5 subtipuri, s-au luat în considerare: gradul de dismielopoieză, procentul de blaşti în sângele periferic şi în măduvă, procentul sideroblaştilor „în inel”, numărul de monocite din sânge şi măduvă, prezenţa corpusculilor Auer [27,28].
Anemia refractară (AR)
Această formă se caracterizează prin anemie cu număr scăzut de reticulocite (<5%), eventual însoţită de trombocitopenie şi/sau leucopenie. La nivel medular, pe un fond de hipercelularitate, anomaliile de diseritropoieză sunt prezente izolat, sau însoţite de semne de disgranulopoieză/ dismegacariopoieză. Ceea ce o diferenţiază de alte forme sunt procentul de blaşti <1% în periferie şi <5% în măduvă, monocitele <1.000/mm3, şi sideroblaştii <5%. Asociază anomalii de cariotip în mai puţin de 30% din cazuri, marea lor majoritate fiind del(5q). Prognosticul este favorabil.
Anemia refractară sideroblastică (ARS)
Aspectul clinic, prognostic şi morfologic este similar cu cel din AR, dar procentajul de sideroblaşti depăşeşte 15%. Anomaliile de digranulopoieză şi dismegacariopoieză sunt mai rare, iar anemia este mai frecvent izolată; spre deosebire de celelalte forme, trombocitoza este prezentă în 25-30% din cazuri. Anomaliile citogenetice sunt mai rare (15-20% din cazuri) şi, în general, nu antrenează un prognostic rezervat. Complicaţia principală o reprezintă necesarul transfuzional mare, cu risc crescut de hemocromatoză secundară.
Anemia refractară cu exces de blaşti (AREB)
Această formă se defineşte prin creşterea procentajului de blaşti medulari (5-20%), dar cu prezenţă în sângele periferic <5%. Disgranulopoieza este evidentă, mai ales prin hipogranulaţie şi hiposegmentare. În plan clinic, simptomele şi semnele datorate citopeniilor, sunt evidente. Anomaliile citogenetice sunt prezente în peste 45% din cazuri, adesea cu prognostic negativ (monosomia 7, trisomia 8, anomalii complexe). Prognosticul este mai rezervat, cu un procentaj mai mare (44%) de evoluţii spre o leucemie acută şi mediana duratei de supravieţuire diminuată.
Anemia refractară cu exces de blaşti în transformare (AREB-t)
Caracteristicile care permit încadrarea în această formă de SMD sunt: blaştii medulari prezenţi în proporţie de 21-30% şi/sau blaşti periferici >5%, cu corpi Auer prezenţi (indiferent de procentajul medular). Anomaliile de cariotip sunt prezente în peste 60% din cazuri. Au prognosticul cel mai rezervat, majoritatea evoluând spre LAM.
Leucemia mielo-monocitară cronică (LMMC)
Elementul definitoriu pentru această formă este prezenţa monocitelor în sângele periferic >1.000/mm3, eventual cu trăsături displazice (hiperlobulare, granule citoplasmatice, creşterea bazofiliei). Displazia este prezentă pe toate cele trei linii, dar mai puţin severă. Blaştii medulari nu depăşesc 5%. Survine la vârste mai înaintate decât celelalte SMD. În plan clinic, această formă se caracterizează prin splenomegalie, tendinţa la formare de exudate ale seroaselor, şi infiltrări tisulare la nivelul pielii, ficatului, splinei, gingiilor; se înregistrează o creştere a incidenţei fenomenelor autoimune diverse. Dat fiind aspectul clinic (splenomegalie), şi prezenţa mai frecventă a leucocitozei, este necesar diagnosticul diferenţial cu un sindrom mieloproliferativ.
TABEL 3. Clasificarea FAB a SMD
Tip AR ARS AREB AREB-t LMMC
Frecvenţă (%) 30 5-10 15-20 10 <10
Blaşti circulanţi (%) <1 <1 <5 >5 <5
Blaşti medulari (%) <5 <5 5-20 20-30 <20
Sideroblaşti „în inel” (%) <15 >15 <15 <15 <15
Corpusculi Auer (+/–) – – – ± –
Monocite (x 103/mm3) <1 <1 <1 <1 >1
Evoluţie către LAM (%) 12 8 44 60 14
Supravieţuire (luni) 48-60 50 11-15 5-9 20
Clasificare FAB include LAM şi SMD, diagnosticul de LAM necesitând prezenţa a >30% blaşti medulari sau în sânge; restul pacienţilor sunt încadraţi în grupul mielodisplaziei. Cu excepţia ARS şi LMMC, subgrupele de mielodisplazie sunt stratificate potrivit procentajului de blaşti în sânge sau măduvă. Clasificarea FAB a dus la ameliorarea diagnosticului SMD, servind şi ca factor prognostic. Totuşi, există variaţii considerabile în interiorul grupurilor în privinţa supravieţuirii şi evoluţiei.
Clasificarea OMS
Organizaţia Mondială a Sănătăţii a definit (1999) un nou sistem de clasificare a SMD, care diferă de FAB. În primul rând, studiul genetic a fost identificat ca o tehnică importantă şi independentă în diagnosticul şi în evaluarea prognostică a SMD. În al doilea rând, anumite subtipuri (LMMC şi AREB-t) au fost reclasificate, şi au fost create subtipuri noi: citopenia refractară cu displazie multiliniară (CRDM), SMD neclasificabil (SMD-n), sindromul 5q–.
Conform clasificării FAB, era necesară cel puţin o displazie bilineară pentru a stabili diagnosticul de SMD; stadializarea OMS acceptă displazia monolineară pentru diagnosticul de AR şi ARS, cu următoarele condiţii:
• absenţa altor cauze de displazie
• persistenţa displaziei cel puţin 6 luni
Pentru a stabili diagnosticul de SMD, trebuie realizată o reevaluare atentă a morfologiei şi corelarea cu manifestările clinice, pentru că o serie de medicamente şi infecţii virale (inclusiv HIV) pot antrena unele modificari morfologice medulare similare celor care caracterizează SMD [29,30].
LMMC
Pacienţii cu LMMC constituie un grup heterogen; unii autori au încercat să facă o distincţie între LMMC „mielodisplazică” (fără hiperleucocitoză şi organomegalie, dar cu pancitopenie semnificativă şi displazie medulară trilineară), şi LMMC „mieloproliferativă” (cu hiperleucocitoză, splenomegalie şi simptome datorate hipermetabolismului). S-a observat, însă, că prima formă evoluează spre cea de a doua, încât ar trebui privite ca două etape ale aceleaşi afecţiuni şi nu ca entităţi separate.
OMS a plasat LMMC, împreună cu LMMC juvenilă şi LMC, într-un grup independent: sindroame mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMP). Analiza acestui grup de pacienţi a individualizat un subgrup, de obicei cu formă „proliferativă” de LMMC, caracterizat prin t(5;12)(q33;p13). Consecinţa acestei translocaţii este fuziunea care apare între domeniul tirozinkinazic al receptorului PDGF-β şi un membru al familiei ETS de factori de transcripţie (TEL), conducând la proliferare mieloidă crescută; la aceşti pacienţi s-a utilizat cu succes tratamentul cu imatinib.
AREB-t
Datorită tendinţei accentuate de evoluţie spre LAM, a prognosticului şi atitudinii terapeutice similare cu aceasta, AREB-t a fost exclusă în clasificarea OMS din grupul SMD şi trecută în grupul LAM (limita arbitrară pentru definirea leucemiilor acute, de 30% blaşti în măduvă, a fost coborâtă la 20%). La aceasta se adaugă toate mielodisplaziile cu anomalii citogenetice de tip leucemic: t(8;21)(q22;p22), inv(16)(p13 ;q22), t(15 ;17) 11q23. Această schimbare are implicaţii asupra atitudinii terapeutice. În acest context, trebuie reţinut faptul că SMD nu sunt definite numai de procentul de blaşti, dar şi de un ritm diferit de evoluţie a bolii, legat de trăsături biologice distincte care le diferenţiază de LAM de novo. În plus, raspunsurile terapeutice pot diferi între cele două grupuri de pacienţi. Decizia de a trata pacienţii care au blaşti medulari între 20 şi 30% cu terapie intensivă ca în cazul LAM este complexă şi trebuie individualizată. Clinicianul trebuie să ia în considerare factori ca vârsta, antecedentele, citogenetica, comorbidităţi, ritmul bolii, statusul de performanţă.
SMD-n
Sistemul de clasificare OMS defineşte cazurile cu caracteristici SMD, care însă nu se încadrează în nici un alt subtip, ca SMD-n.
CRDM
Pacienţii cu CDRM prezintă neutropenie, trombocitopenie, blaşti >1% în sânge şi >5% în măduvă. Anomaliile cromosomiale sunt similare celor din AREB.
Sindromul 5q–
Deleţia 5q reprezintă cea mai frecventă anomalie citogenetică întâlnită în SMD (10-25% din cazurile de SMD şi 5-10% din cazurile de LAM), izolată sau asociată cu alte anomalii. Deleţia 5q este semnalată şi în 20% din cazurile de SMD induse de chimio-/radioterapie, dar de obicei asociată cu alte anomalii (cel mai frecvent monosomia 7) [31].
Din punct de vedere clinico-biologic şi evolutiv, SMD cu del(5q) se împart în două categorii:
− SMD cu 5q– izolat (50% din cazuri, predominanţă feminină 2.5:1, media vârstei la diagnostic 65-70 ani) – se caracterizează prin anemie severă, recidivantă şi sistematică care antrenează un necesar transfuzional crescut, asociind constant o macrocitoză adesea marcată. Neutropenia şi trombocitopenia sunt prezente în 20% din cazuri, trombocitoza fiind mai frecvent semnalată. Splenomegalia (adesea absentă în restul SMD) este prezentă în 25% din cazuri. Din punct de vedere al tipului FAB, în 75% din cazuri sunt anemii refractare, AREB în 15% din cazuri, AREB-t şi ARS în restul. Dismegacariopoieza este constantă, cu aspect tipic (megacariocite mari, hipolobulate sau unilobulate, cu nucleu excentric). Evoluţia spre LA este rară (10%), prognosticul fiind relativ bun cu excepţia necesarului transfuzional mare şi risc de hemocromatoză secundară (supravieţuire mediană de aproximativ 60 luni).
− SMD cu 5q– asociat cu alte anomalii (predominanţă feminină) – anemia este constantă şi recidivantă; leucopenia şi trombocitopenia sunt mai frecvente, trombocitoza fiind semnalată în <10% cazuri. Sub aspect FAB, 66% din cazuri sunt AREB şi AREB-t. Prognosticul este nefavorabil (supravieţuire mediană 10-12 luni).
Forme variante
SMD secundare tratamentelor citostatice
Se manifestă printr-o continuitate a transformării de la pancitopenie cu displazie şi <5% blaşti medulari, via SMD de tip AREB/AREB-t, în LAM. Cel mai frecvent survin după CHT pe bază de agenţi alkilanţi (mai ales cu metil-CCNU) pentru BH, LMNH, MM, cancere gastro-intestinale; în cazul epipodofilotoxinelor, boala se manifestă direct prin LAM. Majoritatea cazurilor au cariotip anormal, anomalia depinzând de tratamentul anterior. Agenţii alkilanţi induc del(5) sau del(7), în timp ce inhibitorii de topoizomerază II produc translocaţii echilibrate (11q23;21q22). Circa 1/3 din cazuri sunt neclasificabile citologic datorită hipocelularităţii, fibrozei şi procentului crescut de blaşti. Prognosticul este rezervat, cu evoluţie rapidă spre LAM şi rezistenţă la tratament.
LAM cu displazie trilineară
Aproximativ 10-15% din cazurile de LAM de novo sau apărute în evoluţia unui SMD prezintă displazii pe cele 3 linii celulare, fiind mai rezistente la tratament (rată de remisiune cu 20% mai mică). În plus, prezenţa displaziilor după obţinerea remisiunii indică un risc crescut de recădere.
SMD în contextul infecţiei cu HIV
Aspectul este similar SMD de novo, fără creşterea riscului de transformare în LA.
SMD cu mielofibroză
Fibroza medulară este prezentă la aproximativ 25-45% din toate tipurile FAB de SMD, iar SMD cu mielofibroză reprezintă 5% din toate SMD, mai frecvent în cele induse terapeutic. Se manifestă prin pancitopenie, organomegalie minimă, măduvă hipercelulară cu fibroză importantă, displazie pe toate liniile (mai ales dismegacariopoieză), blaşti <20%, aceste cazuri având o mediană de supravieţuire mai mică. Aspectul impune diagnosticul diferenţial cu mielofibroza acută, LA cu megacariocite (absenţa blaştilor megacariocitari), mielofibroza cu metaplazie mieloidă (absenţa splenomegaliei, dacriocitelor şi eritroblasto-mielemiei) [32,34].
SMD hipocelular
10-15% din cazurile cu SMD (mai frecvent cele induse terapeutic) prezintă măduvă hipoplazică, cu celularitate scăzută (25-30%), dar asociază frecvent anomalii genetice (monosomia 7), spre deosebire de anemia aplastică. Celularitatea sangvină scăzută şi apiratul medular sărac fac dificilă identificarea anomaliilor morfologice de dismielopoieză, şi aproape imposibilă diferenţierea de o anemie aplastică; în acelaşi timp, trebuie excluse şi alte boli ce evoluează cu măduvă hipocelulară (LA aleucemică, leucemia cu tricholeucocite, limfocitoza cu celule granulare) [33,34].
SMD la copil
SMD reprezintă 3-9% dintre neoplaziile hematologice pediatrice, manifestările clinico-biologice fiind similare cu ale adultului. Se foloseşte tot clasificarea FAB, totuşi ARS este rară, în schimb LMMC (denumită „juvenilă”) este mai frecventă decât la adult. În plan citogenetic, cel mai frecvent apare monosomia 7 (40%), în 20% din cazuri anomaliile fiind complexe; este asociat adesea cu anomalii constituţionale (sindroame Down, Pearson, Schwachman-Diamond).
EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC
SMD au fost denumite frecvent „stări preleucemice”, ceea ce subliniază riscul crescut (10-40%, în funcţie de subtipul din clasificarea FAB) de evoluţie spre leucemie acută (cel mai adesea LAM). Supravieţuirea mediană variază în funcţie de subtip: 20-65 luni în AR şi 21-76 luni în ARS, faţă de 5-12 luni în AREB-t.
Deşi în SMD au fost definiţi numeroşi factori prognostici asupra evoluţiei spre LAM şi a supravieţuirii, câţiva sunt independenţi, fiind suficienţi în practică: procentul de blaşti medulari, importanţa citopeniei periferice, prezenţa şi tipul de anomalii ale cariotipului.
Pe baza acestor factori au fost create diferite scoruri, cel mai utilizat fiind Sistemul de scor prognostic internaţional (SSPI). O variantă a acestuia este scorul Lille [35,36,37].
TABEL 4. Factori de risc şi sisteme de scor prognostic în SMD [4]
Sistemul de scor prognostic internaţional (SSPI)
Valoarea prognostică a factorilor de risc 0 0.5-1.0 1.5-2.0 ≥2.5
Blaşti medulari (%) <5 5-10 11-20 21-30
Cariotip* (semnificaţie) Normal Bun Intermediar Rău
Citopenie (număr de linii)** 0 1 2 3
*Cariotip: normal, 46XY; bun, Y– / 5q– / 20q– izolat; rău, cariotip complex (>3 anomalii) sau anomalii ale crs 7; intermediar, toate celelalte anomalii.
**Citopenie: Hb <10 g/dl, PMN <1.500/mm3, Tr <100.000//mm3.
Grupa de risc Scor Supravieţuire mediană (luni) Evoluţie spre LAM (ani)*
Scăzut 0 67 9.4
Intermediar-1 0.5-1 42 3.3
Intemediar-2 1.5-2 15 1.1
Înalt ≥2.5 5 0.2
* Intervalul până când 25% dintre pacienţii din grupul respectiv dezvoltă LAM.
Scorul prognostic Lille
Valoarea prognotică a factorilor de risc
Blaşti medulari Trombocite Cariotip
0: <5% 0: Tr >75.000/mm3 0: normal, diploid, sau anomalii unice
1: 5-10% 1: Tr <75.000/mm3 1: anomalii complexe (≥ 3 crs implicaţi)
2: >10%
Grupa de risc Scor Supravieţuire mediană (luni) Evoluţie spre LAM (%)
Scăzut 0 55 14
Intermediar 1-2 24 32
Crescut 3-4 6 60
PRINCIPII DE TRATAMENT
Obiectivele principale ale terapiei în SMD includ:
• amânarea momentului transformării în leucemie acută
• rată sporită a răspunsurilor (clar definite)
• ameliorare hematologică cu scăderea necesarului transfuzional
• scăderea incidenţei complicaţiilor infecţioase
• ameliorarea calităţii vieţii
Ori de câte ori este posibil, atitudinea terapeutică se va baza pe scorul prognostic (SSPI), vârsta şi statusul de performanţă al pacientului, acestea având o influenţă determinantă asupra toleranţei faţa de anumite terapii intensive. SSPI va fi calculat în timpul unei faze stabile a bolii şi nu într-o fază dezechilibrată (ex. asocierea unui proces infecţios activ).
Determinarea stabilităţii relative a valorilor hemogramei pe un interval de câteva luni (urmărirea în timp) este foarte importantă pentru a aprecia dacă boala pacientului este stabilă sau progresează, şi inclusiv transformarea incipientă în LAM [1,24-26,39,40].
Răspunsul la tratament
Pentru decizia terapeutică în SMD (terapie de susţinere, terapie de joasă intensitate, terapie intensivă, şi/sau terapii noi, experimentale) este importantă utilizarea criteriilor de răspuns standardizate de către International Myelodisplastic Syndromes Working Group (IMDSWG) [41]:
Remisiune completă (RC)
− Evaluare medulară: <5% mieloblaşti, cu maturaţia normală a tuturor liniilor celulare, fără semne de displazie. Când precursorii eritroizi constituie <50% dintre celulele medulare nucleate, procentajul de blaşti se bazează pe toate celulele nucleate; în caz contrar, acesta se raportează la celulele non-eritroide.
− Evaluarea sângelui periferic: Hb >11 g/dl (fără transfuzii şi fără EPO, persistent >2 luni), PMN >1.500/mm3 (fără CSF, persistent >2 luni), Tr >100.000/mm3 (fără factor de creştere, persistent >2 luni), blaşti 0%, fără displazie.
Remisiune parţială (RP)
− Toate criteriile de la RC, cu excepţia:
− Evaluare medulară: scăderea procentului de blaşti cu >50%, sau trecerea într-o formă mai puţin avansată din clasificarea FAB. Celularitatea şi morfologia nu sunt relevante.
Boală stabilă
− Incapacitatea de a obţine o RP fără semne de progresie a bolii pe o perioadă ≥2 luni.
Eşec terapeutic
− Deces în timpul tratamentului, sau progresia bolii (agravarea citopeniilor, creşterea procentajului de blaşti medulari, sau stadiu FAB mai avansat decat cel preterapeutic).
Recădere după RC/RP
Reprezentată prin unul sau mai multe din următoarele criterii:
− Revenirea la procentul de blaşti medulari preterapeutic
− Scăderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% faţă de nivelul maxim atins în RC/RP
− Reducerea Hb cu ≥2 g/dl
− Dependenţă transfuzională
Progresia bolii
− <5% blaşti medulari: creşterea procentului de blaşti cu >50%, sau la >5%
− 5-10% blaşti medulari: creşterea procentului de blaşti cu >50%, sau la >10%
− 10-20% blaşti medulari: creşterea procentului de blaşti cu >50%, sau la >20%
− >20-30% blaşti medulari: creşterea procentului de blaşti cu >50%, sau la >30%
− Una din următoarele: scăderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% faţă de nivelul maxim atins în RC/RP, reducerea Hb cu ≥2 g/dl, sau dependenţă transfuzională
Transformarea bolii
− transformarea în LA (>30% blaşti medulari)
Răspuns citogenetic
Necesită analiza a ≥20 metafaze prin examen citogenetic clasic:
− Major: nici o anomalie citogenetică detectabilă, dacă existau preterapeutic
− Minor: reducerea metafazelor anormale cu >50% (se poate utiliza suplimentar FISH)
Beneficiu clinic
Evaluarea se face cu ajutorul unor chestionare specifice (ex. FACT):
− ameliorarea calităţii vieţii în termeni fizici, funcţionali, emoţionali, sociali şi spirituali
Răspuns hematologic (RH)
Trebuie să dureze ≥2 luni, în absenţa tratamentului citotoxic, şi va fi texprimat prin numărul de linii influenţate pozitiv la fiecare individ.
• Răspuns eritrocitar (RE)
− Major: creştere a Hb cu >2 g/dl (pacienţi cu valoare preterapeutică a Hb <11 g/dl); independenţă transfuzională (pacienţi dependenţi de transfuzii de sânge)
− Minor: creştere a Hb cu 1-2 g/dl (pacienţi cu valoare preterapeutică a Hb <11 g/dl); scăderea necesarului transfuzional cu 50% (pacienţi dependenţi de transfuzii de sânge)
• Răspuns trombocitar (RT)
− Major: creştere absolută a Tr >30.000/mm3 (≥100%) (pacienţi cu nivel preterapeutic al Tr <100.000/mm3); stabilizarea valorii Tr şi independenţă transfuzională (pacienţi dependenţi de transfuzii de masă trombocitară).
− Minor: creştere absolută a valorii Tr de 10.000-30.000/mm3 (>50%) (pacienţi cu nivel preterapeutic al Tr <100.000/mm3).
• Răspuns neutrofilic (RN)
− Major: creştere absolută a PMN >500/mm3 (≥100%) (nivel preterapeutic <1.500/mm3).
− Minor: creştere absolută a PMN <500/mm3 (≥50%) (nivel preterapeutic <1.500/mm3).
• Progresie/recădere după RH
− Una din următoarele: scăderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% faţă de nivelul maxim atins în RC/RP, reducerea Hb cu ≥2 g/dl, sau dependenţă transfuzională
Tratamentul de susţinere
Tratamentul de susţinere rămâne aspectul cel mai important al strategiei terapeutice la pacienţii cu SMD cu prognostic bun, dar şi pentru cei cu prognostic rezervat a căror vârstă sau status general contraindică utilizarea unor terapii mai agresive. Obiectivul principal este de a reduce morbiditatea şi mortalitatea, asigurând în acelaşi timp o calitate a vieţii corespunzătoare. Terapia de susţinere constă în administrarea de produse sangvine şi a antibioticelor atunci când sunt necesare, eventual a chelatorilor de fier şi a factorilor de creştere hematopoietici.
Tratamentul anemiei
La diagnostic, aproximativ 80% din pacienţii cu SMD au anemie (Hb <10 g/dl), datorată, de obicei, eritropoiezei ineficiente, dar şi altor factori (deficite nutriţionale, hemoragii, hemoliză şi infecţii). Evaluarea standard a anemiei la pacientul cu SMD trebuie să includă şi alte cauze
de anemie, dozări de fier, vitamină B12 şi folaţi; după excluderea sau asigurarea unui tratament corespunzător pentru acestea, trebuie avută în vedere terapia anemiei datorate SMD.
► Transfuziile de masă eritrocitară
Atitudinea terapeutică standard este reprezentată de transfuzia de concentrat eritrocitar administrată, în general, când pacientul este simptomatic sau când Hb scade sub 8-9 g/dl (valoarea-prag a Hb sub care transfuzia este obligatorie este dificil de definit, deoarece trebuie avut în vedere şi impactul clinic al anemiei), momentul transfuziilor şi ritmul fiind însă adaptate individual. Pacienţii cu anemie cronică trebuie transfuzaţi pentru a permite oxigenarea tisulară adecvată, o bună calitate a vieţii şi o activitate fizică şi intelectuală corespunzătoare.
Transfuzia se va realiza cu concentrat eritrocitar izogrup, izoRh, de preferinţă deleucocitat; pentru pacienţii candidaţi la transplant de celule stem hematopoietice se preferă produsele deleucocitate, iradiate, negative pentru CMV, de la alţi donatori decât cei familiali (risc de imunizare la antigene familiale ce poate afecta alogrefa).
► Chelatorii de fier
Deşi terapiile specifice pentru SMD pot reduce necesarul transfuzional, o parte dintre pacienţi nu vor raspunde la acestea, transfuziile antrenând, în timp, încărcarea organismului cu fier. Fierul nelegat de transferină (generat când capacitatea de legare a transferinei este depăşită) se combină cu O2 pentru a forma radicali liberi de oxigen, ce antrenează peroxidarea lipidelor (alterări membranare), alterarea proteinelor, ADN şi a organelor (ficat, cord, glande endocrine) [42].
Terapia eficientă a acestei sideroze transfuzionale la pacientii cu SMD (terapia chelatorie) se realizează cu ajutorul desferoxaminei (DFO):
• Indicaţii: pacienţi care au primit deja 20-30 unităţi de concentrat eritrocitar, la care se aşteaptă administrarea de transfuzii ulterioare, cu feritină serică >2.500 mcg/l.
• Dozare: 20-40 mg/kg/zi S.C. în 12h, pe timpul nopţii, 5-7 zile/săptămână; o formă alternativă de administrare este 1-2 g bolus S.C. x 2/zi. Datorită T1/2 scurt al DFO, administrarea în bolus I.V. nu este utilă în supraîncărcările marţiale cronice.
− După o lună de tratament cu DFO trebuie iniţiat tratamentul cu vitamină C 100–200 mg/zi (după instalarea perfuziei de DFO).
• Monitorizare: Se recomandă scăderea nivelului feritinemiei sub 1.000 mcg/l; dacă concentraţia serică de feritină scade sub 2.000 mcg/l, doza de DFO trebuie redusă (≤25 mg/kg/zi). Se va practica audiometrie şi examen oftalmologic înainte de începerea tratamentului DFO, care vor fi repetate cel puţin anual. Se va urmări funcţia cardiacă, hepatică, pancreatică.
Datorită dificultăţilor logistice de administrare a DFO şi complianţei scăzute a pacienţilor la acest tratament, au apărut 2 forme cu administrare orală: deferiprone/L1 şi deferasirox/ICL670, ultimul fiind deja aprobat de FDA.
► Factorii de creştere
Eritropoietina (EPO) şi factorii de creştere leucocitari (G-CSF) promovează creşterea şi diferenţierea progenitorilor hematopoietici, fiind şi inhibitori puternici ai apoptozei. EPO poate ameliora nivelul Hb, reducând sau eliminând necesarul transfuzional la aproximativ 20-25% dintre pacienţii neselectaţi cu SMD cu risc scăzut (SSPI), cu o rată mai mare a răspunsurilor în AR decât în ARS. Avantajul EPO faţă de transfuzii este că evită fluctuaţiile valorilor Hb. Adăugarea de doze scăzute de G-CSF acţionează sinergic, stimulând rata răspunsurilor eritroide (în special la pacienţii cu ARS FAB), prin inhibarea puternică a eliberării citocromului C şi a apoptozei secundare în eritroblaştii ARS [43-45].
Răspunsul la tratamentul cu EPO+G-CSF poate fi anticipat combinând informaţii despre necesarul transfuzional preterapeutic (</>2 unităţi/lună) şi nivelul seric al EPO (</> 500 U/l). Pacienţii cu 2 factori nefavorabili (necesar transfuzional crescut şi nivel crescut al EPO) au o probabilitate scăzută de a răspunde la tratament [12].
• Pacienţii cu AR şi cu AREB (fără indicaţie de chimioterapie / transplant de celule stem) simptomatici, cu necesar transfuzional absent sau scăzut (< 2 unităţi/lună) şi nivel bazal de EPO <200 U/l (măsurat la nadirul nivelului Hb la pacienţii dependenţi de transfuzii) – monoterapie cu EPO 10.000 U/zi, timp de 6 săptămâni:
− Non-responderi – asocierea de G-CSF zilnic sau dublarea dozei de EPO, sau ambele pentru încă 6 săptămâni. Doza de G-CSF trebuie crescută săptămânal, de la 75 mcg/zi la 150 mcg/zi şi apoi la 300 mcg/zi, pentru a menţine GA între 6.000-10.000/mm3.
− Responderi – odată ce răspunsul maxim a fost atins, EPO poate fi redus la 5, apoi 4, apoi 3 administrări săptămânale, iar G-CSF (dacă au fost utilizaţi) la 3 administrări săptămânale, la 4 săptămâni interval, până se ajunge la doza minimă eficientă.
• Pacienţii cu ARS simptomatici, cu nivel bazal al EPO serice <500 U/l şi necesar transfuzional <2 unităţi/lună – utilizarea de la început a combinaţiei EPO+G-CSF în aceleaşi doze, cu recomandarea de a creşte doza de EPO după 6 săptămâni la non-responderi, pentru alte 6 săptămâni.
• Deşi majoritatea pacienţilor cu SMD au aport crescut de fier (transfuzii anterioare sau absorbţie intestinală crescută), unii pot avea deficit marţial – se vor verifica depozitele de fier la diagnostic (examen medular); dacă acestea sunt inadecvate, se recomandă suplimentarea fierului pentru a nu se altera răspunsul la EPO.
Deoarece răspunsul la EPO este întârziat, tratamentul trebuie continuat cel puţin 8 săptămâni înainte de a afirma eşecul. Deşi este eficace, tratamentul rămâne costisitor.
Tratamentul trombocitopeniei
Trombocitopenia este mai puţin frecventă decât anemia la pacienţii mielodisplazici, dar cei aflaţi în stadii mai avansate pot asocia trombocitopenie cronică severă şi sângerări la nivelul mucoaselor, uneori cu risc vital (în SNC sau gastro-intestinale).
• La pacienţi cu trombocitopenie severă, manifestă clinic, se va recurge la terapie de substituţie cu concentrat plachetar, care trebuie de asemenea deleucocitat şi iradiat înainte de utilizare. Se recomandă ca transfuziile să ţină seama de manifestările clinice, şi nu de cifra trombocitară. La pacienţii cu necesar transfuzional crescut se impune utilizarea de produse monodonor, eventual fenotipate, pentru evitarea aloimunizărilor, reacţiilor de incompatibilitate şi ineficacităţii transfuzionale.
• Utilizarea de agenţi antifibrinolitici se indică la pacientul trombocitopenic care sângerează în ciuda transfuziilor.
• Nu există nici un factor de creştere trombocitar cu utilitate clinică. Trombopoietina (hormonul homeostatic responsabil pentru menţinerea cifrei trombocitare în limite normale), este crescută la pacienţii cu SMD, astfel încât răspunsul la doze farmacologice de proteină recombinată pare improbabil; studiile cu trombopoietină nativă şi pegilată au fost un eşec.
• Interleukina 11 (IL-11) – glicoproteină produsă de limfocite, fibroblaşti şi celulele epiteliale – induce proliferare, diferenţiere şi maturare a progenitorilor trombocitari prin promovarea intrării lor în ciclul celular şi scurtarea duratei acestuia. IL-11 recombinantă umană este utilizată în terapia trombocitopeniilor neoplazice/post-terapeutice în doze de 10 mcg/kg/zi S.C., 2 cicluri de câte 2 săptămâni, la 2 săptămâni interval.
Tratamentul neutropeniei şi infecţiilor
La pacienţii cu SMD, deficitul cantitativ şi calitativ al liniei neutrofilice antrenează un risc infecţios crescut, constituind o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate. Nu există suficiente
date care să susţină utilizarea de rutină a transfuziilor profilactice cu granulocite, şi nici a antibioticelor la pacienţii cu SMD.
La pacienţii neutropenici se impune introducerea antibioterapiei asociate, cu spectru larg la apariţia febrei, după efectuarea bilanţului bacteriologic. Dacă perioada de neutropenie este prelungită, se poate recurge la factori de creştere pentru scurtarea ei.
Utilizarea de G-CSF sau GM-CSF la pacienţii cu SMD a determinat creşterea relativ rapidă (<1 săptămână) a numărului de PMN în sângele periferic (75% din cazuri), şi ameliorarea funcţiei acestora. Efectul stimulant se exercită atât asupra hematopoiezei normale, cât şi celei clonale, totuşi se pare că nu favorizează transformarea în leucemie acută decât la pacienţii cu exces de blaşti medulari (AREB-t).
− Indicaţii: pacienţii cu neutropenie şi cu infecţii repetitive, fie în cursul episoadelor infecţioase (pentru scurtarea duratei lor), fie în administrare continuă în doze mici (în scop profilactic); după chimioterapia (CHT) în doze mici / intensivă (pentru reducerea perioadei de neutropenie post-terapeutică); în asociere cu CHT (pentru recrutarea de celule clonale, în vederea creşterii sensibilităţii la acţiunea citostaticelor); pentru recrutarea de celule suşe circulante în vederea autogrefei; în perioada post-allo-/ autogrefă (pentru scurtarea perioadei de aplazie).
− Dozare: G-CSF: 5-10 mcg/kg/zi; GM-CSF : 100-200 mcg/m2/zi
− Precauţii: utilizarea mai îndelungată se va face sub supravegherea procentului de blaşti medulari; nu se vor folosi ca medicaţie unică la cei cu blastoză medulară >20%; nu se vor folosi la cei cu SMD cu risc crescut (SSPI).
Terapia non-intensivă
Chimioterapia în doze mici
• Citozin-arabinozid (ara-C) – utilizat în doze reduse (diverse scheme: 3-10 mg/m2/12h, 2-4 săptămâni; 25 mg/zi, 5-10 zile; 50 mg/zi, 6 zile), cu scopul de a induce un proces de diferenţiere normală pe clona patologică. Eficacitatea a fost limitată (răspuns doar la 30% dintre pacienţi, în mare parte parţial şi cu o durată medie de 12-18 luni, fără ameliorarea evoluţiei), şi pare a fi datorată mai degrabă efectului citotoxic. S-au utilizat.. Acest tratament nu se recomandă decât stadiilor AREB, AREB-t, LMMC.
• Hidroxiuree – utilizată fără rezultate notabile.
Terapia imunosupresivă
• Mult timp, principalul tratament al pacienţilor cu SMD au fost corticoizii, cu o rată a răspunsurilor în jur de 20%, dar cu complicaţii multiple.
• Administrarea globulinei anti-timocitare (GAT) poate fi eficace la un subgrup de pacienţi cu SMD cu risc scăzut (AR FAB), răspunsurile fiind semnificativ asociate cu pozitivitatea HLA-DR15, vârsta tânără (< 60 ani) şi istoricul transfuzional scurt.
• Tratamentul cu ciclosporină A (CyA) a indus ameliorări hematologice la 60% dintre pacienţii trataţi, în special cei cu AR. Factorii predictivi ai răspunsului par a fi aceiaşi ca pentru GAT, dar amplitudinea răspunsului este mai mică [46].
Agenţii manipulatori ai micromediului medular
Studiile recente au pus în evidenţă participarea micromediului medular (celule endoteliale, fibroblaşti, alte celule stromale, celulele imune efectoare şi unele citokine elaborate de acestea) în patogenia SMD şi menţinerea clonei neoplazice.
• Densitatea microvascularizaţiei este crescută în măduva pacienţilor cu LAM şi SMD. Este recunoscut rolul unor substanţe proangiogenice (VEGF) în creşterea celulelor neoplazice, prin intermediul microvascularizaţiei.
• În SMD (mai ales cele indolente), citopeniile periferice în contextul unei măduve hipercelulare au sugerat existenţa unei apoptoze crescute, probabil datorită secreţiei de către celulele stromale a unor substante proapoptotice (TNF).
Aceste constatări au condus la ideea utilizarii unor molecule cu rol antiangiogenic şi antiapoptotic în tratarea pacienţilor cu SMD.
• Thalidomid are numeroase efecte biologice, printre care imunomodularea şi inhibarea angiogenezei. A fost folosit la pacienţii cu SMD ca monoterapie sau în asociere, în doze de
300 mg/zi, rezultatele fiind favorabile mai ales la cei cu nivel citokinic scăzut. Thalidomid poate duce la scăderea semnificativă a necesarului transfuzional la circa 20% dintre pacienţii cu SMD de risc scăzut. Răspunsul este predominant eritrocitar, cu un efect minor asupra altor citopenii. Poate fi eficient la unii pacienţi care nu au răspuns la EPO [46].
• Lenalidomid, analog 4-amino-glutarimidic al thalidomid, este mai puternic decât acesta şi nu are toxicitate neurologică şi teratogenă. Este activ în unele subgrupe de pacienţi cu SMD, în special cei cu del(5q31). Rezultate preliminarii recente sugerează că aproximativ 40% dintre pacienţii cu SMD expuşi la lenalidomid îşi amelioreaza cifra eritrocitară sau îşi scad necesarul transfuzional [47].
• Trioxidul de arsen poate induce apoptoză şi diferenţiere în liniile celulare hematopoietice in vitro. În studii clinice, doze de 0.25 mg/kg/zi x 5/săptămână, 2 săptămâni, cu 2 săptămâni de pauză terapeutică au determinat scăderea necesarului transfuzional, după 8-12 săptămâni de tratament.
• Molecule cu acţiune anti-TNF directă sau antireceptor TNF – în studiu
• Anticorpii monoclonali umanizaţi anti-CD33 – proteină aparţinând diferenţierii mieloide precoce, exprimată de mieloblaşti la >90% dintre pacienţii cu LAM şi la 20-50% dintre cei cu SMD (mai ales AREB şi AREB-t, blastoză medulară crescută, cariotip anormal) – simpli / conjugaţi cu caliacheamicin (gemtuzumab) sau izotopi radioactivi, pot constitui o alternativă mai puţin toxică la terapia standard în LAM şi SMD. Produc adesea citopenii prelungite (risc la persoanele în vârstă).
Agenţii diferenţiatori
Clona hematopoietică displazică prezintă un blocaj al procesului de diferenţiere fiziologic, agenţii diferenţiatori putând induce parcurgerea etapelor intermediare până la stadiile mature, cu caractere morfo-funcţionale normale.
• Acidul 13-cis-retinoic 1-4 mg/kg/zi (25-125 mg/m2/zi) şi acidul all-trans-retinoic (ATRA) 45 (10-250) mg/m2/zi au obţinut rezultate mediocre.
• 1,25-dihidroxivitamina D3 0.25-0.75 mg/zi şi analogii săi pot induce diferenţierea, antagonizează apoptoza şi inhibă proliferarea anumitor celule tumorale in vitro, dar cu rezultate clinice slabe; dozele sunt limitate de apariţia hipercalcemiei.
• Interferonii (în special IFN-α) au determinat la unii pacienţi remisiuni parţiale sau complete după 6-12 luni de tratament.
Modularea epigenetică
Modularea epigenetică a funcţiei genice este un mecanism celular foarte puternic în procesul transcripţional, a cărui înţelegere a permis apariţia unor noi ţinte terapeutice, cum ar fi deblocarea transcripţiei unor gene supresoare de tumori (GST) „silenţioase” în SMD, ceea ce ar promova maturarea hematopoietică.
Barierele structurale in calea transcripţiei rezultă fie din suprametilarea ADN, fie din subacetilarea histonelor asociate ADN.
• Analogii pirimidinici hipometilanţi ai ADN, 5-azacitidina şi 5-aza-2-deoxicitidina (decitabina), reduc hipermetilarea şi induc re-exprimarea unor GST-cheie în SMD.
− 5-azacitidina (inhibitor al metiltransferazei ADN, DMTI), şi-a demonstrat (studii de fază III) rolul în scăderea riscului de transformare leucemică, ameliorarea calităţii vieţii şi chiar a supravieţuirii. Tratamentul (75 mg/m2/zi S.C. x 7 zile/lună, 4-6 cicluri) este indicat la pacienţii cu SMD cu forma progresivă sau cu risc relativ crescut, obţinând răspunsuri hematologice în 60% din cazuri (7% RC, 16% RP) [39,49].
− 5-aza-2-deoxicitidina (decitabina) 15 mg/m2 I.V. (perfuzie 3h) x 3/zi, 3 zile consecutive la fiecare 6 săptămâni (10 cicluri) a antrenat rezultate încurajatoare la pacienţii cu SMD cu risc relativ crescut (conversie citogenetică 30%, răspuns global 49%, rată de răspuns 64%). Deoarece are o toxicitate redusă, se are în vedere utilizarea şi la pacienţii cu risc relativ scăzut [50].
• Statusul de acetilare al histonelor joacă un rol cheie în reglarea transcripţiei genelor şi este strâns legat de metilarea ADN. Creşterea activităţii histon-deacetilazei (increased histone
deacetylase activity, HDACs) poate duce la diminuarea epigenetică a expresiei GST în SMD.
− Acidul valproic, inhibitor al deacetilării histonei administrat P.O., în combinaţie cu ATRA, pare a fi eficient la un număr limitat de pacienţi cu SMD şi leucemie.
Terapia intensivă
Chimioterapia intensivă
Scopul CHT este eradicarea clonei neoplazice (mai rezistentă decât în alte hemopatii), permiţând regenerarea hematopoiezei normale (reziduale), cu remisiuni pe termen lung. Este rezervată cazurilor cu risc evolutiv înalt şi celor transformate în LAM. Deoarece biologia SMD cu risc înalt este similară celei a LAM, se utilizează, cel mai adesea, protocoale de tip ara-C+antraciclină („3+7” sau „3+5”) sau ara-C în doze mari; rezultatele sunt însă mai slabe (remisiuni mai scurte şi recăderi mai frecvente), durata aplaziei post-terapeutice este mai mare, şi numărul de decese toxice este superior.
Răspunsul terapeutic pare influenţat de:
• Vârstă – rezultate mai bune la pacienţii <50-55 ani
• Tipul FAB – răspunsul este proporţional cu procentul de blaşti medulari (AREB-t răspunde cel mai bine)
• Stadiul bolii – răspunsul este superior înainte de transformarea în LAM
• Cariotipul medular – răspunsul este mai bun în absenţa anomaliilor „defavorabile” (monosomie 7, trisomie 8, anomalii complexe)
• Expresia genei MDR (multi-drug resistance)
• Prezenţa de mutaţii în gena p53
• Caracterul bolii – formele induse medicamentos răspund mai puţin favorabil decât cele de novo
Pentru ameliorarea rezultatelor sunt studiate mai multe opţiuni:
• intensificarea CHT (trecerea de la protocolul „3+5” la „4+7” sau ara-C high-dose) asociind factori de creştere (G-CSF/GM-CSF) fie pentru reducerea efectelor adverse ale terapiei, fie pentru recrutarea de celule blastice din faza G0 în faza S.
• asocieri cu alte citostatice:
− fludarabină + ara-C high-dose (protocolul FLA)
− fludarabină + ara-C high-dose + G-CSF (protocolul FLAG)
− mitoxantron + etoposid
• agenţi reversori ai genei MDR (chinina), în asociere cu ara-C high-dose
Grefa de celule stem hematopoietice
Alogrefa
Alogrefa de celule suşe hematopoietice (ACSH) este singurul tratament actual cu potenţial curativ la pacienţii cu SMD, şi reprezintă o indicaţie de elecţie la pacienţii tineri. Aproximativ 40% dintre pacienţii alogrefaţi (de la un donor familial identic HLA) au intrat în remisiuni complete durabile. Amintim totuşi, existenţa a două limitări ale alogrefei: vârsta pacienţilor (SMD survine adesea la vârste superioare celei grefabile) şi existenţa unui donor potenţial în fratria bolnavului.
Rezultatele depind de subtipul SMD, vârstă, anomaliile citogenetice, procentul de blaşti în măduvă, intervalul de timp de la diagnostic până la grefă (se preferă efectuarea grefei în cursul primului an de la diagnostic), SSPI.
• Pacienţii <40 ani par a răspunde mai bine, şi au supravieţuire superioară.
• Pacienţii cu AR/ARS obţin rate crescute de răspuns, cu procent scăzut de recăderi şi durată de supravieţuire crescută. Răspunsul la pacienţii cu AREB şi AREB-t este mai puţin bun, mai ales datorită procentului crescut de recăderi, dar ACSH reprezintă singurul tratament
care oferă şanse de vindecare, ca şi în LMMC. Transformarea în LA scade considerabil şansa unui răspuns terapeutic bun.
• Anomaliile de cariotip par a nu influenţa răspunsul la alogrefă, dar antrenează un procentaj superior de recăderi, mai ales la pacienţii cu blastoză medulară crescută (AREB, AREB-t).
• Complicaţiile post-grefă, mai ales reacţia grefă-contra-gazdă, sunt mai frecvente în SMD decât în LAM.
• SSPI este un factor de prognostic important, influenţând durata de supravieţuire fără boală la 5 ani (IPS scăzut/INT-1 60%, INT-2 36%, IPS crescut 28%).
Sursa de celule suşe o reprezintă măduva osoasă (alogrefa medulară), sângele periferic (după stimularea cu factori de creştere), şi mai nou, încă în studiu, sângele din cordonul ombilical. Se preferă utilizarea de celule suşe periferice mobilizate cu G-CSF, deoarece oferă, aparent, o reacţie grefă-contra-boală mai intensă o putere de grefare mai mare, deşi cu preţul unei incidenţe crescute a bolii grefă-contra-gazdă, mai ales forma cronică (ar putea fi redusă prin utilizarea pretransplant a GAT).
Reacţia grefă-contra-boală boate fi stimulată şi potenţată prin injectarea postgrefă de celule limfoide de la donor (donor lymphocytes infusion, DLI), eficientă în prevenirea recăderilor mai ales dacă au fost utilizate regimuri non-mieloablative de condiţionare a grefei.
• Regimuri intensive de condiţionare pentru grefă:
− iradiere corporală totală (total body iradiation, TBI) 6 x 200 cGy + busulfan 7 mg/kg + ciclofosfamid 120 mg/kg
− TBI + ciclofosfamid
− busulfan + ciclofosfamid
• Regimuri non-mieloablative de condiţionare a grefei:
− Rusell: fludarabină I.V. x 5 zile + busulfan 3.2 mg/kg I.V. x 4 zile (+ GAT 4.5 mg/kg + metotrexat + ciclosporină A, pentru profilaxia bolii grefă-contra-gazdă)
− MD Anderson: fludarabină I.V. 40 mg/m2/zi + busulfan 130 mg/m2/zi I.V. x 4 zile
− FAI: fludarabină 120 mg/m2 + ara-C 4 g/m2 + idarubicin 36 mg/m2
− FM: fludarabină 100-150 mg/m2 + melfalan 140-180 mg/m2
Momentul grefei, în raport cu diagnosticul, depinde de factorii de risc:
• pacienţii cu exces de blaşti medulari, citopenii severe (cu excepţia unei anemii izolate) sau anomalii de cariotip cu risc (7–, 8+, anomalii complexe) trebuie grefaţi rapid, atunci când există donor.
• pacienţii fără exces de blaşti şi cu cariotip normal sau doar del(5q) sau del(20q) vor primi terapie de susţinere, vor fi supravegheaţi periodic şi grefaţi doar în caz de evoluţie spre o formă mai agresivă.
În absenţa unui donor familial (din fratrie), se poate apela la un donator neînrudit, sau chiar la autogrefă.
Autogrefa
Se află încă în studiu, datorită riscului potenţial de contaminare a grefonului cu celule stem hematopoietice clonale patologice, chiar şi la pacienţii cu „remisiune completă” post-chimioterapie. Totuşi, unele studii susţin existenţa celulelor reziduale policlonale normale, care pot fi recoltate şi autogrefate.
Se aplică, în general, doar după obţinerea remisiunii post-terapeutice. Regimurile de condiţionare sunt variabile. Se pot utiliza celule stem medulare sau recoltate din sângele periferic (citafereză), fie în fază stabilă, fie după CHT asociată cu un factor de creştere. În acest ultim caz rezultatele sunt mai puţin bune, cu şanse crescute de reevoluţie a bolii [1,51-54].
Combinaţii terapeutice
Utilizarea de asocieri terapeutice, cu medicamente aparţinând diferitelor categorii, ar putea ameliora răspunsul. Astfel de asocieri sunt în studiu:
• acid 13-cis-retinoic 60 mg/m2/zi + ara-C 5 mg/m2/12h, 14 zile/lună
• interferon 3 MU/zi + acid retinoic / vitamină D3
• ATRA 45 mg/m2/zi, 12 săptămâni + G-CSF 5 μg/kg/zi
• ara-C + G-CSF/GM-CSF sau IL-3
STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Până în prezent nu există un consens în ceea ce priveşte strategia terapeutică în SMD. Nici unul din mijloacele terapeutice utilizate nu s-a dovedit capabil să amelioreze hematopoieza ineficace, şi deci evoluţia şi prognosticul bolii. Singurul tratament cu potenţial curativ este alogrefa medulară, dar aceasta este aplicabilă doar la un număr redus de cazuri. Principala atitudine terapeutică rămâne tratamentul de susţinere.
Pentru stabilirea algoritmului terapeutic în SMD, toţi pacienţii trebuie să beneficieze de o terapie de susţinere corespunzătoare. S-a propus o stratificare iniţială a pacienţilor în funcţie de citopeniile semnificative, în două mari grupe:
• cu risc relativ scăzut, care cuprinde grupele de risc SSPI scăzut şi intermediar-1
• cu risc crescut, care cuprinde grupele de risc SSPI intermediar-2 şi crescut
Ţinând cont de criteriile IMDSWG, pentru primul grup obiectivul terapeutic major este ameliorarea hematologică, în timp ce pentru al doilea scopul este modificarea evoluţiei bolii. Răspunsul citogenetic şi ameliorarea calităţii vieţii sunt alţi parametri importanţi.
La pacienţii cu SMD cu prognostic favorabil se poate opta pentru o perioadă de supraveghere fără utilizarea unei terapii specifice („watch and wait”). Atunci când este posibil, această atitudine va fi adoptată şi la pacienţii cu forme mai avansate de boală, pentru a atinge o fază de stabilitate a bolii, şi a evalua necesitatea unei anumite terapii.
Terapia pacienţilor cu risc scăzut/intermediar (IPSS Low/Intermediate-1)
Se recomandă monitorizarea atentă pentru progresia bolii şi luarea în considerare a dorinţelor pacientului în ceea ce priveşte terapia.
Pacienţii cu SSPI scăzut
• Chimioterapia intensivă sau ACSH nu sunt de regulă recomandate.
Pacienţii cu SSPI Intermediar-1
• Toţi pacienţii <65 ani trebuie evaluaţi pentru alogrefă cât mai rapid după diagnostic.
− Dacă sunt eligibili şi au un donor disponibil, se recomandă ca toţi pacienţii <50 ani să facă grefa cu condiţionare intensivă, iar pacienţii între 50-65 ani să fie orientaţi spre grefă cu condiţionare non-mieloablativă.
− Pacienţii fără donor familial, dar cu donor neînrudit disponibil trebuie recomandaţi pentru grefă mieloablativă (<40 ani) sau non-mieloablativă (>40 ani), deşi mortalitatea legată de grefa în aceste situaţii rămâne ridicată. CHT intensivă citoreductivă pre-grefă nu este recomandată.
− Pacienţii >65 ani şi cei <65 ani ineligibili pentru grefă trebuie orientaţi spre terapie de susţinere sau cu factori de creştere.
• Pacienţii cu anomalii citogenetice de tip 5q– trebuie să primească lenalidomid.
• Pacienţii cu nivel seric al eritropoietinei <500 U/l trebuie să primească terapie cu EPO umană recombinantă ± G-CSF.
− Pacientii care nu răspund la această combinaţie trebuie dirijaţi spre studii clinice cu azacitidină, decitabină, sau alte preparate noi.
• Pacienţii anemici cu un nivel seric al EPO >500 UI/l trebuie evaluaţi pentru prezenţa HLA-DR15. Pacienţii HLA-DR15+ vor urma terapie imunosupresoare cu GAT şi/sau ciclosporină; non-responderii, ca şi pacienţii HLA-DR15–, vor primi terapia cu azacitidină/decitabină sau încluşi studii clinice.
• Pacienţii cu alte citopenii severe, în special trombocitopenie manifestă, vor urma terapie cu azacitidină/decitabină; non-responderii vor primi terapie cu GAT.
Terapia pacienţilor cu risc intermediar/crescut (IPSS Intermediate-2/High)
Decizia terapeutică la pacienţii cu risc crescut este dependentă de faptul că aceştia sunt sau nu candidaţi la tratament intensiv (ACSH sau CHT intensivă). Parametrii clinici care se iau în discuţie pentru evaluarea acestei posibilităţi sunt vârsta pacientului, statusul de performanţă, prezenţa sau absenţa unor comorbidităţi majore. Terapia de susţinere va fi administrată tuturor pacienţilor.
• Toţi pacienţii <65 ani trebuie evaluaţi rapid pentru alogrefa de celule stem. Transplantul trebuie luat în considerare numai pentru cei care răspund la CHT de inducţie (RC sau RP bun), deoarece prognosticul pacienţilor care nu răspund la terapia de inducţie este foarte rezervat. Pentru pacienţii <65 ani, eligibili pentru alotransplant şi care răspund la CHT se recomandă terapie de consolidare postgrefă.
• Pacienţii >65 ani şi cei <65 ani ineligibili pentru alogrefă sunt orientaţi spre CHT intensivă (cu protocoale ca în LAM) fără grefă. Diferite studii sugerează că dintre toţi pacienţii cu SMD cu risc crescut (SSPI ≥INT-2), cei cu AREB-t (20-30% blaşti medulari) şi fără un factor de prognostic advers independent (cariotip, vârstă, status de performanţă, durata bolii anterioară terapiei) răspund cel mai bine la CHT intensivă.
Bibliografie
1. DeAngelo DJ, Stone RM. Myelodysplastic syndromes: byology and treatment. In: Hoffman R, Benz E, Shattil S, eds. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Churchill Livingstone, 2005:1195-1208.
2. Aul C, Gatterman N, Schneider W. Age-related incidence and other epidemiological aspects of myelodysplastic syndrome. Br J Haematol 1992; 82:385.
3. Pederson-Bjergaard J. Radiotherapy- and chemotherapy-induced myelodysplasia and acute myeloid leukemia: a review. Leuk Res 1992;16:61.
4. Ratain MJ, Kaminer LS, Bitran JD, et al. Acute nonlymphocytic leukemia following etoposide and cisplatine combination chemotherapy for advanced non-small-cell carcinoma of the lung. Blood 1987; 70:1412.
5. Kantarjian HM, Keating MJ. Therapy-related leukemia and myelodysplastic syndrome. Semin Oncol 1987;14(4):435-443.
6. Darrington DL, Vose JM, Anderson JR, et al. Incidence and characterization of secondary myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia following high-dose chemoradiotherapy and autologous stem-cell transplantation for lymphoid malignancies. J Clin Oncol 1994;12(12):2527-2534.
7. Anderson JR, Vose J, Kessinger A. Myelodysplastic syndrome after autologous transplant for lymphoma. Blood 1994;84(11):3988-3989.
8. Farrow A, Jacobs A, West RR. Myelodysplasia, chemical exposure and other environmental factors. Leukemia 1989;3:33.
9. Brandt L. Exposure to organic solvents and risk of hematological malignancies. Leuk Res 1992;16:67.
10. Look T. Molecular pathogenesis of myelodysplastic syndromes. Hematology ASH 2005
11. LeBeau MM, Albain KS, Larson R, et al. Clinical and cytogenetic correlations in 63 patients with therapy-related myelodysplastic syndromes and acute nonlymphocytic leukemia: further evidence for characteristic abnormalities of chromosomes no. 5 and 7. J Clin Oncol 1986;4:325.
12. Nowell P. Chromosome abnormalities in myelodysplastic syndrome. Semin Oncol 1992;19:25.
13. Anastasi J, Feng J, LeBeau MM, et al. Cytogenetic clonality in myelodysplastic syndromes studied with fluorescence in-situ hybridization: lineage, response to growth factor therapy and clonal expansion. Blood 1993;81:1580.
14. Golub TR, Barker GF, Lovett M, et al. Fusion of PDGF receptor beta to a novel ets-like gene, tel, in chronic myelomonocytic leukemia with t(5;12) chromosomal translocation. Cell 1994;77:307.
15. Fenaux P, Morel P, Lai JL. Cytogenetics of myelodysplastic syndromes. Semin Hematol 1996;33(2): 127-138.
16. Rossi G, Pelizzari AM, Bellotti D, et al. Cytogenetic analogy between myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia of elderly patients. Leukemia 2000;14:636-641.
17. Pederson-Bjergaard J, Philip P, Larsen SO, et al. Chromosome aberrations and prognostic factors in therapy-related myelodysplasia and acute nonlymphocytic leukemia. Blood 1990;76:1083.
18. Janssen JWG, Buschle M, Layton M, et al. Clonal analysis of myelodysplastic syndromes: evidence of multipotent stem cell origin. Blood 1989;73:248.
19. Lepelley P, Campergue L, Grardel N, et al. Is apoptosis a massive process in myelodysplastic syndromes? Br J Haematol 1996;95:368.
20. Tsukamoto N, Morita K, Maehara T, et al. Clonality in MDS: demonstration of pluripotent stem cell origin using X-linked restriction fragment length polymorphisms. Br J Haematol 1993; 83:589.
21. Gerritsen WR, Donohue J, Bauman J, et al. Clonal analysis of myelodysplastic syndrome: monosomy 7 is expressed in the myeloid lineage, but not in the lymphoid lineage as detected by fluorescence in situ hybridization. Blood 1992;80:217.
22. Heaney ML, Golde DW. Myelodisplasia. N Engl J Med 1999;340(21):1649-1660.
23. Hamblin T. Immunologic abnormalities in myelodysplastic syndromes. Hematol Oncol Clin North Am 1992;6:571
24. Fenaux P. Myelodysplastic syndromes. In: Degos L, ed. Textbook of malignant hematology. Paris: Martin Dunitz 1999:787-813
25. Miescher PA, Jaffé ER, Beris P. Mielodysplastic syndromes I. Semin Hematol 1996;33(2)
26. Miescher PA, Jaffé ER, Beris P. Mielodysplastic syndromes II. Semin Hematol 1996;33(3)
27. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1982;51:189-199.
28. Kouides P, Bennett J. Morphology and classification of the myelodysplastic syndromes and their pathologic variants. Semin Hematol 1996;33:95-110.
29. Harris N, Jaffe E, Diebold J et al. WHO Classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting. J Clin Oncol 1999;17:3835-3849.
30. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002;100:2292-2302.
31. Fenaux P, Kelaidi C. Treatment of the 5q– syndrome. Hematology ASH, 2006.
32. Ohyashiki K, Ohyashiki JH, Iwabuchi A, et al. Clinical and cytogenetic characteristics of myelodysplastic syndromes developing myelofibrosis. Cancer 1991;68:178.
33. Nand S, Godwin JE. Hypoplastic myelodysplastic syndrome. Cancer 1988;62:958.
34. Vardiman JW. Hematopathological concepts and controversies in the diagnosis and classification of myelodysplastic syndromes. Hematology ASH, 2006.
35. Greenberg P, Cox C, Le Beau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997;89:2079-2088.
36. Greenberg P, Cox C, Le Beau MM et al. Erratum: International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1998;91:1100.
37. Germing U, Gattermann N, Strupp C, et al. Validation of the WHO proposals for a new classification of primary myelodysplastic syndromes: a retrospective analysis of 1600 patients. Leuk Res 2000;24:983-992.
38. Schiffer CA. Clinical issues in the management of patients with myelodysplasia. Hematology ASH 2006.
39. Hellström-Lindberg E. Update on supportive care and new therapies: immunomodulatory drugs, growth factors and epigenetic-acting agents. Hematology ASH, 2005.
40. Koeffler HP. Mielodysplastic syndromes. Hematol/Oncol Clin N Am 1992;6(3):485-722.
41. Cheson BD, Bennett JM, Kantarjian H, et al. Report of an international working group to standardize response criteria for myelodysplastic syndromes. Blood 2000;96(12):3671-3674.
42. Greenberg PL. Myelodysplastic syndromes: iron overload consequences and current chelating therapies. J Natl Compr Cancer Netw 2006;4:91-96.
43. Tehranchi R, Fadeel B, Forsblom AM, et al. Granulocyte colony-stimulating factor inhibits spontaneous cytochrome C release and mitochondria-dependent apoptosis of myelodysplastic syndrome hematopoietic progenitors. Blood 2003;101:1080-1086.
44. Italian Cooperative Study Group for rHuEpo in Myelodysplastic Syndromes. A randomized double-blind placebo-controlled study with subcutaneous recombinant human erythropoietin in patients with low-risk myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1998;103:1070-1074.
45. Hellstrom-Lindberg E, Gulbrandsen N, Lindberg G, et al. A validated decision model for treating the anaemia of myelodysplastic syndromes with erythropoietin + granulocyte colony-stimulating factor: significant effects on quality of life. Br J Haematol 2003;120:1037-1046.
46. Biesma DH, van den Tweel JG, Verdonck LF. Immunosuppressive therapy for hypoplastic myelodysplastic syndrome. Cancer 1987;79:1548.
47. Musto P, Falcone A, Sanpaolo G, et al. Thalidomide abolishes transfusion-dependence in selected patients with myelodysplastic syndromes. Haematologica 2002;87:884-886.
48. List A, Kurtin S, Roe DJ, et al. Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes. N Engl J Med 2005;352:549-557.
49. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: A study of the CALGB. J Clin Oncol 2002;20:2429-2440.
50. Kantarjian H, Issa JP, Rosenfeld CS, et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes: results of a phase III randomized study. Cancer 2006;106(8):1794-803.
51. Deeg HJ. Optimization of transplant regimens for patients with myelodysplastic syndrome (MDS). Hematology ASH 2005.
52. Tricot G, Boogaerts MA. The role of aggressive chemotherapy in the treatment of myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1986;63:477-483.
53. Cutler C, Lee SJ, Greenberg P et al. A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for low risk myelodysplasia is associated with improved outcome. Blood 2004;104:579-585.
54. Beran M, Shen Y, Kantarjian H et al. High-dose chemotherapy in high-risk myelodysplastic syndrome: covariate-adjusted comparison of five regimens. Cancer 2001;92(8):1999-2015.

1. PROTOCOALE LABORATOR ANALIZE MEDICALE - HEMATOLOGIE

1.1. RECOLTAREA PRODUSELOR PATOLOGICE
1.1.1. MATERIALE NECESARE PENTRU RECOLTARE
1. Scaun/pat de recoltare
2. Manusi chirurgicale;
3. Tampoane de vata;
4. Alcool medicinal;
5. Garou;
6. Ace cu holder
7. Lantete cu varf de 1.9 mm
8. Hartie de filtru
9. Cronometru
10. Vacutainere cu EDTA-K3 (dop rosu)
11. Vacutainere cu citrat 3,2% (dop verde)
12. Vacutainere pentru VSH cu citrat (dop negru)
13. Vacutainere fara aditiv cu dop alb
14. Recipient pentru sumar de urina
15. Coprorecoltor
16. Stativ pentru vacutainere
17. Lame de sticla
1.1.2. RECOLTAREA PROBELOR DE SANGE “CAPILAR”
Sangele capilar poate fi recoltat prin punctie din pulpa degetului (pentru frotiul sanguin) sau lobul urechii (timp de sangerare). Recoltarea sangelui capilar comporta urmatoarele etape:
1. Pregatirea psihica a pacientului consta in descrierea gestului si a necesitatii efectuarii acestuia.
2. Se dezinfecteaza cu alcool medicinal tegumentul degetului inelar.
3. Se lasa sa se evapore alcoolul;
4. Se punctioneaza tegumentul cu acul sau cu lanteta printr-o miscare rapida si ferma destul de profund pentru obtinerea spontana a sangelui;
5. Se asteapta sa apara prima picatura de sange care se sterge cu un tampon uscat.
6. Pentru frotiul de sange capilar se punctioneaza pulpa degetului inelar sau mijlociu;
se recolteaza pe marginea unei lame slefuite o picatura proaspata de sange,
- lama se aplica pe o alta lama orizontala astfel incit picatura de sange sa se intinda prin capilaritate la marginea de contact dintre cele 2 lame, care fac un unghi de aproximativ 30 de grade;
- se imprima apoi lamei slefuite o miscare de translatie usoara ceea ce permite sangelui sa se intinda intr-un strat subtire;
- imediat dupa intinderea frotiului lama se agita pentru uscarea rapida la aer;
- frotiurile de sange capilar (minimum doua) se realizeaza de catre personalul de la camera de recoltare
- La sfarsitul recoltarii se realizeaza in fata pacientului inscriptionarea frotiurilor.
7. Pentru timpul de sangerare se punctioneaza lobul urechii cu lanteta
- se declanseaza cronometru si se culeg picaturile de sange din 30 in 30 de secunde, pe o hartie de filtru prin absorbtie, fara apasare pe incizie,
- sfarsitul sangerarii este marcat de momentul in care nu se mai coloreaza hartia de filtru; se opreste cronometrul si se noteaza timpul.
- Dupa incheierea acestor manopere, se aplica peste locul punctiei un tampon de vata uscat.
1.1.3. RECOLTAREA PROBELOR DE SANGE VENOS
1. Se alege prin inspectie locul punctiei venoase care se poate aborda cel mai usor:
a. Venele de la plica cotului (mediana, bazilica sau cefalica),
b. Vena radiala;
c. Venele de pe fata dorsala a mainii;
d. Arcul venos de pe fata dorsala a piciorului.
2. Pacientul trebuie informat despre manopera si necesitatea efectuarii acesteia.
3. Membrul superior ales pentru punctie va fi asezat intr-o pozitie comoda atat pentru pacient cat si pentru executant, inclinat in jos, cu pumnul strans;
4. Se aplica garoul si se realizeazad o presiune cu 20 – 30 mmHg mai mica decat presiunea sistolica a pacientului, astfel incat fluxul de sange arterial sa nu fie impiedicat;
5. Durata de aplicarea a garoului nu trebuie sa depaseasca un minut (apare riscul rezultatelor eronate prin hemoconcentratie);
6. Se dezinfecteaza tegumentul din dreptul locului ales pentru punctie, printr-o miscare circulara spre exterior;
7. Se intinde cu mana stanga tegumentul zonei de punctie pentru a reduce efectul de “rostogolire” al venei;
8. Se punctioneaza vena introducand acul sub un unghi de 10-20 grade fata de piele avansand pe o distanta de 10 -15 mm pana la patrunderea in lumenul venei;
9. Se introduc in holder pe rand vacutainerele necesare;
10. Se astepteapta umplerea vacutainerelor pana la marcaj sub actiunea presiunii negative din interiorul lor;
11. Dupa aparitia fluxului de sange in vacutainer, se elibereaza garoul;
12. In cazul in care fluxul de sange se diminueaza considerabil, garoul se poate strange din nou pentru o perioada scurta de timp;
13. Ordinea de recoltare a sangelui in vacutainere este urmatoarea:
a. Vacutainer(e) fara anticoagulant sau aditivi (dop alb)
b. Vacutainer cu aditivi in ordinea urmatoare:
c. Vacutainer cu citrat de sodiu (dop verde)
d. Vacutainerele cu EDTA (dop rosu)
e. Vacutainerul cu citrat pentru VSH (dop negru), dupa ce garoul a fost complet eliberat.
f. Vacutainerele cu anticoagulant / aditivi dupa ce sunt extrase din holder, se rotesc usor 180 grade de 4-5 ori pentru omogenizarea blanda a sangelui cu solutia anticoagulant/ aditivul.
14. La sfarsitul recoltarii, dupa eliberarea presiunii garoului, se extrage acul din vena si se acopera locul punctiei cu un tampon de vata;
15. Dupa oprirea sangerarii la locul punctiei, acesta se acopera cu un plasture.
16. La sfarsitul recoltarii se realizeaza, in fata pacientului, inscriptionarea vacutainerele si celorlalte recipiente cu numele si prenumele pacientului
17. Consideratii speciale
a. Daca sunt solicitate doar analize de coagulare se recolteaza inaintea vacutainerelor de coagulare 1-2 ml sange intr-o eprubeta de biochimie (cu dop alb) care se arunca, apoi se recolteaza sange in vacutainerele de coagulare
b. Nu se recomanda folosirea seringilor pentru recoltare si apoi umplerea vacutainerelor cu seringa deoarece exista riscul de hemolizare si de perturbare a echilibrului sange-anticoagulant/ aditiv.
c. Daca pacientul in momentul recoltarii are montat un cateter venos cu perfuzie iv se recomanda punctionarea unei alte vene, de preferat de la bratul contralateral – se evita astfel riscul de dilutie si de contaminare a sangelui recoltat cu solutia perfuzata
d. Inaintea folosirii vacutainerelor cu aditivi se loveste usor vacutainerul chiar sub capac pentru a detasa de pe peretii eprubetei sau capacului orice rest de aditiv
e. Pentru a asigura un raport adecvat sange/ aditiv se umple eprubeta pana la semn; in cazul in care aceasta conditie nu a fost indeplinita se evita umplerea fortata cu seringa (datorita riscului de hemoliza ) sau scoaterea capacului vacutainerului si transferarea de sange dintr-un alt vacutainer; se recomanda folosirea unui alt vacutainer; daca apar probleme de recoltare se alege un alt loc de abord si se foloseste un nou echipament.
f. Pentru a amesteca corect sangele cu aditivul si a evita formarea microtrombilor se efectueaza 5- 6 miscari lente de rotatie ale eprubetei imediat dupa recoltare; miscarile rapide sau viguroase sunt contraindicate deoarece pot contribui la hemoliza
g. Daca se recolteaza mai multe probe, se omogenizeaza fara intarziere fiecare proba imediat dupa recoltare
h. Eprubetele se aseaza vertical in stativ cit mai curand dupa recoltare
i. Sangele se va recolta in recipiente pastrate la temperatura camerei.
j. Daca accesarea venei s-a realizat cu dificultate sau umplerea eprubetei a fost lenta, se va putea recolta o a doua eprubeta dupa restabilirea fluxului sangvin sau se va punctiona o alta vena
k. Nu se va scoate acul din vena atata timp cat tubul este atasat la holder
l. Nu se va indeparta prematur vacutainerul intrucat aceasta manevra precipita intrarea aerului in vacutainer si lezarea eritrocitelor
m. Se va evita evacuarea fortata a sangelui din vacutainer
n. Se va astepta coagularea completa inaintea centrifugarii
1.1.4. RECOLTAREA URINII PENTRU EXAMENT COMPLET DE URINA
1. Se efectueaza igiena regiunii genitale de catre personalul medical sau pacient dupa instruire.
2. Se recolteaza prima urina de dimineata.
3. La femei se va evita recoltarea urinii in perioada menstruala sau se foloseste tampon intravaginal.
4. Se foloseste un recipient special pentru recoltarea urinii.
5. Proba va fi identificata de catre asistentul care preia proba de la pacient.
1.1.5. RECOLTAREA MATERII FECALE PENTRU DEPISTAREA HEMORAGIILOR OCULTE
1. Proba se recolteaza intr-un recipient uscat, un container curat de unica utilizare din material plastic;
1.2. LISTA INVESTIGATII CU TIMP DE ELIBERARE REZULTATE
HEMATOLOGIE
Durata de la primirea probei pana la eliberarea rezultatului6
1.
Hemoleucogramă completă - hemoglobină, hematocrit, număr eritrocite, număr leucocite, număr trombocite, formulă leucocitară, indici eritrocitari , indici trombocitari – analizor
4 ore
10 minute- urgente
2.
Examen citologic al frotiului sanguin - microscopie
4 ore
30 minute- urgente
3.
Numaratoare Reticulocite
4 ore
30 minute- urgente
4.
Concentrat leucocitar
4 ore
60 minute - urgente
5
Estimare numar trombocite, leucocite pe frotiu
4 ore
60 minute - urgente
6
Demonstrarea falsei trombocitopenii induse de EDTA 4
4 ore
7
Timp Quick, activitate de protrombină
4 ore
30 minute- urgente
8
APTT
4 ore
30 minute- urgente
9
INR (International Normalised Ratio)
4 ore
30 minute- urgente
10
D-dimeri
4 ore
30 minute- urgente
11
Timp de singerare
10 minute
12.
VSH
4 ore
60 minute- urgente
13.
Test Ham
4 ore
14.
Rezistenta globulara
24 ore
BIOCHIMIE
15.
Acid uric seric
4 ore
60 minute- urgente
16.
Creatinină serică
4 ore
60 minute- urgente
17.
Calciu ionic seric
4 ore
60 minute- urgente
18.
Calciu seric total
4 ore
60 minute- urgente
19.
Magneziemie
4 ore
60 minute- urgente
20.
Sideremie
4 ore
60 minute- urgente
21.
Glicemie
4 ore
60 minute- urgente
22.
Colesterol seric total
4 ore
60 minute- urgente
23.
Trigliceride serice
4 ore
60 minute- urgente
24.
Uree
4 ore
60 minute- urgente
25.
Feritina serica3
4 zile 3
26.
Proteine totale serice
4 ore
60 minute- urgente
27.
TGO
4 ore
60 minute- urgente
28.
TGP
4 ore
60 minute- urgente
29.
Fosfatază alcalină
4 ore
60 minute- urgente
30.
LDH
4 ore
60 minute- urgente
31.
Bilirubină totală
4 ore
60 minute- urgente
32.
Bilirubină directă
4 ore
60 minute- urgente
33.
IgA, seric
4 ore
60 minute- urgente
34.
IgM seric
4 ore
60 minute- urgente
35.
IgG seric
4 ore
60 minute- urgente
36.
Examen complet de urină (sumar + sediment)
4 ore
60 minute- urgente
37.
Hemosiderinurie
4 ore
38.
Reactia Gregersen
4 ore
CITOLOGIE - CITOCHIMIE
39.
Citodiagnostic lichid punctie
(medulara, ganglionara, lichid ascitic, pleural, LCR etc )1,2
24 ore 1
2 ore – urgente 2
40.
Reactia peroxidaze
24 ore
41.
Reactia Perls
24 ore
1 -24 ore din momentul inceperii examinarii citologice, in functie de numarul solicitarilor; rezultat scris
2 -2 ore pentru urgente; rezultat verbal
3 -se lucreaza doar joi/vineri din motive dependente de numarul redus al solicitarilor
4 -necesita minimum 3 hemograme efectuate la interval de 1 ora intre ele si examinarea microscopica a minimum 4 frotiuri sanguine
5- pentru pacientii din ambulator
- tarifele sunt stabilite anual de serviciul contabilitate al Institutului Oncologic I Chiricuta Cluj Napoca si listele respective sunt afisate la secretariat si la laborator
6 -eliberarea rezultatelor pentru probele trimise ca “ urgente” depinde de momentul primirii probei, de timpul efectiv de executate a testului si de numarul solicitarilor de acest fel

Intrapartum Fetal Distress

Intrapartum Fetal Distress

A. Introduction:
The goal of Intrapartum Fetal Heart Rate (FHR) Monitoring is to detect signs that warn of potential adverse fetal events in time to permit intervention. Another way to state this is that intrapartum fetal heart rate monitoring tries to identify fetal distress in its early stages. While fetal distress is a widely used term, it is poorly defined in the medical literature. This document defines fetal distress, using a combination of national medical literature and local (State of Maine) definitions.
B. Definitions:
(1) Variable deceleration: Decreases in FHR from the baseline rate that are non-uniform periodic changes that bear little relationship to uterine contractions. Onset may come at any phase of the contraction, and the wave form is usually different from that of the uterine contraction.
(2) Severe variable deceleration: FHR of less than 70 beats per minute (b.p.m.) that persists longer than 60 seconds duration.
(3) Persistent severe variable deceleration: Severe variable declarations that persists for longer than 30 minutes.
(4) Late deceleration: Decrease in FHR from the baseline rate with a lag time of greater than 20 seconds from the peak of the contraction to the nadir of FHR deceleration.
(5) Persistent and nonremediable late deceleration: Late declarations that do not respond to the usual obstetrical interventions and occur repeatedly over a 10-15 minute time period.
(6) Severe bradycardia: FHR less than 80 b.p.m.
(7) Persistent severe bradycardia: Severe bradycardia that persists for longer than 5 minutes.
C. Confirmation of Diagnosis. For a diagnosis of fetal distress to be made, one or more of the following must be present:
(1) Persistent severe variable deceleration.
(2) Persistent and nonremediable late declarations.
(3) Persistent severe bradycardia.
D. The following actions should have been performed and documented prior to expediting delivery for fetal distress:
(1) Reposition patient.
(2) Administer oxygen by mask.
(3) Perform vaginal examination to check for prolapsed cord; and
(4) Ensure that qualified personnel are in attendance for resuscitation and care of the newborn.
Note: each institution shall define in writing the term qualified personnel for resuscitation and care of the newborn.
E. Each of the following actions should be performed and documented prior to starting a Cesarean section for fetal distress:
(1) Perform vaginal exam to rule out imminent vaginal delivery;
(2) Initiate preoperative routines;
(3) Monitor fetal heart tones (by continuous fetal monitoring or by auscultation) immediately prior to preparation of the abdomen; and
(4) Ensure that qualified personnel are in attendance for resuscitation and care of the newborn (each institution shall define in writing the term qualified personnel for resuscitation and care of the newborn).
F. When a diagnosis of fetal distress is made, consideration should be given to performing:
(1) Umbilical cord acid-base studies;
(2) Pathologic examination of the placenta.

PROTOCOL DE CONDUITĂ ÎN RESTRICŢIA CREŞTERII INTRAUTERINE A FĂTULUI

protocol de conduită în ReSTRICŢIA creşterii intrauterine a fătului

 

 

Definiţie

Termenul de „Restricţie de creştere intrauterin a fătului” (RCIF), în majoritatea cazurilor, este utilizat pentru definirea feţilor cu masă mică pentru termenul dat de gestaţie care au semne de suferinţă intrauterină (oligoamnioză, CTG nereconfortant, dereglări la doplerografie) şi suportă un risc crescut de moralitate şi morbiditate perinatală.

Termenul “masă mică pentru termenul dat de gestaţie“ (MMTG) se referă la feţii care nu au reuşit să atingă paramentrii biometrici sau masa expectată pentru termenul actual de gestaţie. Cel mai frecvent, ca limită inferioară pentru diagnosticul de MMTG se foloseşte percentila a 10-a a circumferinţei abdominale sau a masei calculate pentru termenul dat de gestaţie.

Introducere

Retenţia (întârzierea) creşterii intrauterine a fătului se constată, de cele mai dese ori, la copii cu masă mică pentru termenul dat de gestaţie (MMTG).

Feţii cu MMTG sunt o grupă heterogenă care este constituită din:

1.    feţii care nu şi-au realizat potenţialul de creştere şi sunt predispuşi la o morbiditate şi mortalitate crescută – cei ce au Retard de Creştere Intrauterină (RCIF – 30-50% din totalul de MMTG)

2.    feţii care sunt constituţional mici şi, majoritatea din ei, sănătoşi (50-70%).

NB: Este foarte important faptul că fătul cu RCIF poate să nu fie cu masă mică pentru termenul dat de gestaţie, dacă, după o perioadă intensă de dezvoltare, dinamica lui de creştere scade semnificativ.

Feţii cu MMTG au un risc mărit de deces antenatal, hipoxie în naştere, complicaţii neonatale, retard mintal şi fizic, diabet de tip 2 şi hipertensiune. Mortalitatea şi morbiditatea înaltă la copii cu masă mică la naştere este atribuită, în primul rând, copiilor cu RCIF.

Factorii de risc:

·       Materni - talie joasă, sarcină gemelară, carenţă alimentară, anomaliile uterului, hemoragii în sarcină, maladii somatice, infecţii TORCH, maladii cardio-vasculare, diabet zaharat şi diabet gestaţional, preeclampsie şi eclampsie, sindrom antifosfolipidic, maladii cronice severe; 

·       Placentari – anomalii a placentei şi anselor ombilicale, circuit vascular redus;

·       Social-biologici – utilizarea unor medicamente (varfarina, dilantin, fenitoină); fumatul, alcoolul, droguri narcotice, nocivităţi profesionale;

·       Congenitali sau fetali – dereglări congenitale şi cromosomiale (trisomia 13, 18 sau 21, 22, sindromul Şerşevschi-Terner, triploidie, X şi Y suplimentar).

Scopurile asistenţei perinatale sunt:

1.    depistarea MMTG

2.    evaluarea fătului cu MMTG pentru a determina dacă el este cu RCIF

3.    monitorizarea sarcinii cu MMTG pentru a aprecia o eventuală deteriorare a stării i/u (dezvoltarea RCIF) sau a sarcinii cu RCIF, pentru a termina momentul când riscul prelungirii sarcinii este mai mare decât extragerea fătului din mediul intrauterin nefavorabil.

Diagnostic 

·       teste biometrice (pentru determinarea dimensiunilor) şi

·       teste biofizice (pentru aprecierea stării intrauterine a fătului).

Testele biometrice sunt destinate pentru prezicerea mărimii şi, dacă sunt efectuate în serie, a dinamicii de creştere a fătului. Testele biofizice sunt utile pentru aprecierea suferinţei (hipoxiei, acidozei) fetale.

Astfel, diagnosticul de MMTG este pus pe baza testelor biometrice: măsurarea înălţimii fundului uterin, biometria ultrasonografică (aprecierea dimensiunilor fătului). Testele biofizice anormale (evaluarea cantităţii lichidului amniotic, ultrasonografia Doppler, monitorizarea BCF) indică mai degrabă sindromul de RCIF decât MMTG (sau ne ajută la diferenţierea feţilor constituţional mici de cei cu RCIF). Teste biofizice contribuie la aprecierea stării de compensare sau a suferinţei i/u în caz de MMTG şi nu sunt utile pentru diagnosticul MMTG.

Câteva aspecte importante trebuie luate în consideraţie la utilizarea testelor de diagnostic:

·       pentru a efectua biometria fetală este foarte important de a aprecia cât mai precis posibil termenul de gestaţie. Cea mai precisă metodă de determinare a vârstei gestaţional este examenul USG între a 8 şi a 13 săptămână de gestaţie. USG mai tardiv este supus unor mari erori.

·       majoritatea testelor biometrice încearcă să diagnostice mai degrabă MMTG decât RCIF.

·       deseori un singur test nu poate fi util în diagnosticul MMTG sau a RCIF. Utilizarea concomitentă a mai multor teste aşa ca aprecierea unor dimensiuni mici a fătului la USG în asociere cu volum redus a LA sau Doppler patologic, măreşte substanţial precizia diagnosticului.

Testele biometrice

1. Examenul abdomenului

·       Palparea abdomenului are o semnificaţie diagnostică limitată pentru aprecierea fătului cu MMTG (III,C^1,2)

La inspecţia şi palparea abdomenului se pot determina în jur de 30% din copii cu MMTG. [1, 2, 3].

De aceea, dacă la palparea abdomenului se suspectă MMTG, diagnosticul trebuie confirmat prin biometrie ultrasonografică.

·       Măsurarea înălţimii fundului uterin are o valoare diagnostică limitată în prezicerea MMTG (II, B). Sensibilitatea metodei constituie 27%, specificitatea – 88%. [4]

·       Măsurarea în serie (gravidograma), măreşte substanţial sensibilitate şi specificitatea metodei (II, B⁵).

Până la momentul actual nu există dovezi că măsurarea înălţimii fundului uterin (fără folosirea altor teste biometrice) îmbunătăţeşte pronosticul perinatal.[6] Deaceia, dacă se suspectă MMTG la măsurarea IFU, se va indica biometria USG.

2. Biometria ultrasonografică

·  Aprecierea USG a circumferinţei abdomenului şi masei probabile a fătului sunt cele mai precise metode de diagnostic a MMTG (II, B)

La gravidele cu factori de risc, circumferinţa abdomenului fetal sub 10 percentile pentru termenul respectiv de gestaţie are o sensibilitate de 72,9–94,5% şi  specificitate de 50,6–83,8% în prezicerea fătului cu MMTG. Cifrele respective pentru masa probabilă a fătului constituie 33,3–89,2% (sensibilitate) şi 53,7–90,9% pentru specificitate. [7]

·  Precizia diagnosticului se măreşte la aprecierea dinamicii creşterii fătului la USG [7] (II, B^8,9).

Totodată este demonstrat că examenul USG de rutină după a 24 săptămână de gestaţie la gravidele fără factori de risc nu îmbunătăţeşte pronosticul perinatal. [10]

3. Testele biofizice în diagnosticul MMTG/RCIF

Toate testele biofizice (aprecierea volumului LA, doplerometria, cardiotocografia) nu sunt utile în diagnosticul MMTG sau RCIF. Aceste teste sunt folosite pentru monitorizarea fătului cu MMTG/RCIF şi pentru aprecierea termenului optimal de naştere (II, B).

Management şi conduită

Principii generale

La diagnosticul de RCIF este important de a determina cauza care a provocat această complicaţie. Tratamentul cauzei poate fi util în anumite situaţii (diabet, infecţie maternă etc). Majoritatea stărilor care provoacă RCIF nu se supun tratamentului (preeclampsia, insuficienţa feto-placentară, etc).

La momentul actual, majoritatea intervenţiilor antenatale menite să îmbunătăţească creşterea fătului şi să prevină distresul (suferinţa) fetală nu sunt eficiente în ameliorarea pronostucului perinatal [11]:

·       la un număr limitat de fumătoare, programele de stopare a fumatului pot fi eficiente în mărirea masei fetale la naştere, dar datele disponibile nu arată că ele sunt asociate şi cu micşorarea morbidităţii şi mortalităţii perinale.[12]

·       deşi o meta-analiză a 13 studii a evaluat efectul aspirinei în prevenirea RCIF şi a determinat o incidenţă scăzută a acestei complicaţii la femeile cu factori de risc, în foarte puţine studii s-a folosit aspirina pentru tratamentul RCIF. Aceste studii sunt mici, iar rezultatele lor sunt controversate. [13,14,15]

·       nu există dovezi suficiente pentru a determina valoarea terapiei cu oxigen [16], suplementelor nutriţionale, [17] spitalizării şi regimului la pat,[18] betamimeticelor,[19] blocatorelor canalelor de calciu,[20] terapiei hormonale [21], a mării volumului de sânge circulant [22] şi a multor alte metode în tratamentul RCIF.

Deoarece nu există metode eficiente de terapie a RCIF şi a hipoxiei fetale, principiul fundamental a conduitei RCIF este supravegherea minuţioasă asupra stării i/u a fătului şi aprecierea momentului optimal pentru finalizarea sarcinii. (I,A)

!!! In caz de RCIF severă (gr. II-III) şi suferinţă fetală pronunţată, naşterea imediată este cea mai potrivită opţiune.

Dacă fătul este hipotrofic(gr. I-II), dar compensat, este iniţiată evaluarea periodică a stării lui. Testarea stării i/u a fătului are ca scop determinarea momentului când bunăstarea lui este intratît de alterată, încât naşterea prematură îi oferă şanse mai mari de supraveţuire şi evitare a morbidităţii severe decât continuarea sarcinii şi menţinerea lui întrun mediu intrauterin tot mai ostil.

Supravegherea fătului cu MMTG (vezi Algoritmul din Anexa)

1. Primul pas diagnostic în caz de MMTG este evaluarea riscului anomaliilor cromosomiale:

·  Circa 20% din feţii cu circumferinţa abdominală şi masa corpului la examen USG sub 5 percentile pot avea anomalii cromosomiale. Riscul este şi mai mare atunci cănd retenţia creşterii este asociată cu anomalii structurale, volum normal al LA şi parametri Doppler normali. Deaceia, la toţi feţii cu MMTG trebuie de efectuat un examen USG minuţios. Este bine de oferit evaluarea cariotipului. [23]

2. Metoda cea mai eficientă de supraveghere a fătului cu MMTG/RCIF este doplerometria arterei umbilicale (DAU) (I,A^1,2):

·  Există suficiente dovezi că utilizarea DAU pentru supravegerea sarcinii cu risc înalt reduce substanţial mortalitatea şi morbiditatea neonatală, numărul de spitalizări antenatale şi inducţii a travaliului. [24] Studiile care au comparat CTG, profilul biofizical şi DAU a demonstrat că numai DAU este valoros în reducerea complicaţiilor perinatale la copiii cu MMTG. [25, 26, 27]

·  Pot fi apreciate trei rezultate ale doplerometriei arterei umbilicale:

1.    normale

2.    mărirea indicelui de rezistenţă, dar flux diastolic pozitiv

3.    flux diastolic absent sau inversat

1. Făt cu MMTG şi DAU normal

Dacă rezultatul DAU este normal, se determină volumul LA.

·       In caz de volum normal al LA, copilul cu MMTG este foarte probabil “constituţional mic”, sănătos. Este demonstrat, că în acest caz, conduita de ambulator este cea mai bună opţiune. Mai mult ca atât, un Studiu Clinic Randomizat ce a comparat două regimuri de supraveghere a copiilor cu MMTG şi DAU normal a arătat că evaluarea de 2 ori pe săptămână a stării fătului comparativ cu monitoring-ul efectuat la interval de 2 săptămâni este asociat cu o creştere substanţială a inducţiei travaliului, fără nici o diferenţă în morbiditatea perinatală. Aceste date sugerează că frecvenţa monitorizării feţilor cu MMTG şi DAU normal (determinarea CA/MPF, VLA/DAU) nu trebuie să fie la intervale mai mici de 2 săptămâni.

     Dacă VLA este redus, supravegherea fătului va fi următoarea: VLA şi DAU de două ori pe săptămână, CA/MPF - o dată la două săptămâni.     

2. Mărirea indicelui de rezistenţă, dar flux diastolic pozitiv

In caz de VLA normal, se recomandă VLA şi DAU de două ori pe săptămână şi CA/MPF fiecare 2 săptămâni. Sarcina nu trebuie prelungită după 37 de săptămâni.

·       VLA redus este indicaţie pentru test nonstres.

o     În caz de DAU patologic, VLA redus, dar test nonstres reactiv conduita va fi următoarea: VLA, DAU şi CTG nonstres de două ori pe săptămână şi CA/MPF fiecare 2 săptămâni. Se recomandă naşterea la termen de 36 de săptămâni.

o     Asocierea testului nonstres areactiv şi VLA redus este indicaţie pentru întreruperea sarcinii. Se indică corticosteroizi la un termen mai mic de 34 săptămâni.

3. Flux diastolic absent sau inversat

În acest caz se recomandă spitalizarea, supravegherea minuţioasă şi administrarea glucocorticoidelor (sub 34 săptămăni). Dacă şi alte teste biofizice (VLA, testul nonstres, doplerografia venoasă) sunt patologice, se recomandă terminarea sarcinii. Dacă termenul de gestaţie depăşeşte 34 de săptămâni, naşterea este indicată chiar şi în cazul când alte teste biofizice sunt normale. (III, C^1,2,3)

Strategia optimală de supraveghere în caz de DAU absent sau inversat nu este elaborată.  Opţiunile includ CTG sau Doppler venos în fiecare zi. Naşterea este indicată la test nonstres areactiv sau patologic (deceleraţii cu variabilitate redusă), când se constată flux inversat la doplerometria ductus venosus în timpul contracţiei atriale, sau se apreciază pulsaţii a venelor umbilicale. În aceste circumstanţe, naşterea se recomandă prin operaţie cezariană.

Alte opţiuni de conduită

Dacă nu este disponibilă USG Doppler, conduita este ghidată prin intermediul CTG sau profil biofizical modificat (asocierea testului non-stress şi aprecierea volumului LA).

Testul CTG non-stres (de 2 ori pe săptămână) este o metodă acceptabilă de monitorizare a sarcinii cu MMTG. Testul non-stres reactiv (două acceleratii a BCF cu peste 15 bătăi pe minut, cu o durată de peste 15 secunde în un interval de 20 de minute) şi volumul normal al LA corelează cu o stare intrauterină satisfăcătoare a fătului. Testul nereactiv sau oligoamnioza sugerează posibilitatea hipoxiei fetale şi este indicaţie pentru evaluarea stării fătului prin intermediul USG Doppler.

Asocierea testului nonstres areactiv cu oligoamnioza este indicaţie pentru întreruperea sarcinii.

Copilul cu RCIF trebuie să se nască în o maternitate de nivelul II sau III, unde îi poate fi asigurată o îngrijire şi tratament corespunzătoare. La naşterea unui astfel de copil trebuie să fie prezent neonatologul. În naştere se recomandă monitorizarea permanentă (cardiomonitor) a BCF. (III,C^1,2,3)

Deşi un reviu sistematic al studiilor clinice randomizate a determinat că CTG intranatal permanent nu reduce mortalitatea perinatală, există multiple observaţii care sugerează că CTG intranatală la gravidele din grupul de risc înalt pare să fie benefică în reducerea incidenţei deceselor perinatale. În caz de modificări CTG patologice la un făt cu RCIF, naşterea se va termina prin operaţie cezariană.